Антимикобактериални препарати МКБ T37.1

›Какво представляват антимикобактериалните препарати?

›Признаци и симптоми на токсичност

›Лечение

Какво представляват антимикобактериалните препарати?

Туберкулозата е инфекциозно заболяване, обикновено причинено от Mycobacterium tuberculosis. Туберкулозата обикновено засяга белите дробове, но може да засегне и други части на тялото. Повечето инфекции не показват симптоми, в който случай е известно като латентна туберкулоза. Около 10% от латентните инфекции прогресират до активно заболяване. Типични симптоми на активна туберкулоза са хронична кашлица със слуз, треска, нощно изпотяване и загуба на тегло. Инфекцията на други органи може да причини широк спектър от симптоми.

Проказата, известна още като болестта на Хансен, е хронично инфекциозно заболяване, причинено от Mycobacterium leprae. Заболяването засяга кожата, периферните нерви, лигавичните повърхности на горните дихателни пътища и очите. Известно е, че проказата се среща във всички възрасти, вариращи от ранно детство до старост. Проказата е лечима и лечението в ранните етапи може да предотврати инвалидизация.

Антимикобактериалните препарати се използват за лечение на микобактериални инфекции, включително туберкулоза и проказа (лепра). Тези заболявания изискват комбинираното лечение за продължителен период от време, обикновено 6 месеца или повече, за да се предотврати развитието на резистентност.

Повече информация за тези заболявания можете да прочетете тук:

• Туберкулоза МКБ A15-A19
• Проказа [болест на Hansen] МКБ A30

Класификацията на антимикобактериални препарати е следната:

Препарати, използвани при туберкулоза

• Първа линия - изониазид, рифампин, етамбутол, пиразинамид и стрептомицин. Имат висока противотуберкулозна ефикасност и ниска токсичност.
• Втора линия - етионамид, пара-аминосалицилова киселина, капреомицин, циклосерин, аминогликозиди, рифабутин, флуорохинолони (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин), макролиди (азитромицин и кларитромицин), линезолид. Тези лекарства имат по-висока токсичност и са особено активни срещу щамове на атипични микобактерии.

Препарати, използвани при лепра

• Сулфони - дапсон
• Феназинови производни - клофазимин
• Противотуберкулозни лекарства - рифампин, етионамид
• Други антибиотици - офлоксацин, миноциклин и кларитромицин

Признаци и симптоми на токсичност

Изониазид

Изониазид потиска синтезата на миколинови киселини, които са важни съставки на клетъчната стена на микобактериите. Действа бактерицидно върху делящи се вътреклетъчни и извънклетъчни туберкулозни микобактерии. Основните нежелани ефекти на препарата са:

• главоболие
• психични нарушения
• повишена склонност към гърчове
• полиневрити (поради свързване на витамин В6 в нерезорбируеми бази)
• хемолиза
• реакции на свръхчувствителност

Тези нежелани реакции са доза-зависими и се засилват при бъбречна недостатъчност, алкохолизъм, хронични заболявания на стомаха и червата. За да се предотврати развитието на полиневрити е необходимо пациентите да приемат витамин В6. При болни с предварително увредена функция на черния дроб се наблюдават хепатотоксични явления с повишени плазмени нива на чернодробните ензими. При остро отравяне изониазидът предизвиква задръжка на урина и метаболитна ацидоза, повишена кръвна захар, гърчове и кома.

Изониазид се метаболизира главно в черния дроб чрез ацетилиране на N-ацетил трансфераза 2 (NAT2). Три метаболита имат последствия, които корелират с чернодробното увреждане, свързано с лекарството: ацетил хидразин (AcHz), хидразин (Hz) и метаболит от биоактивирането на самия изониазид. Съществува значителна разлика в скоростта на ацетилиране и полуживота на елиминиране при отделните индивиди, което не се отчита от дозата и концентрацията. Това изглежда допринася за риска от хепатотоксичност и другите неблагоприятни ефекти, свързани с изониазид.

Лекото чернодробно увреждане ще се появи при до 20% от пациентите, приемащи изониазид. Клиничните прояви на хепатотоксичност включват висока температура, умора, гадене и повръщане. Въпреки това, повечето пациенти с индуцирано от изониазид чернодробно увреждане са асимптоматични. Обикновено се открива само чрез измерване на повишени нива на аланин аминотрансфераза (ALT) и аспартат аминотрансфераза (AST), които могат да се повишат до пет пъти над нормалната граница. В процес, наречен "адаптация", чернодробните маркери ще се върнат към нормалното при повечето от тези пациенти, дори и при продължително прилагане на лекарството. Около 1% от пациентите ще получат тежко чернодробно увреждане и терапията с изониазид трябва да бъде спряна незабавно. Повторното въвеждане на изониазид в тези случаи е противопоказано, тъй като може да причини бърза поява на симптомите, а фатален хепатит по време на лечение с изониазид е свързан с продължаване на употребата след появата на симптоми на хепатит. Сериозното индуцирано от изониазид чернодробно увреждане е свързано с по-напредналата възраст на пациента, в допълнение към едновременното лечение с рифампин, който индуцира CYP метаболизма. Честотата също е по-висока при бавните ацетилатори, което се свързва с по-високи серумни нива на изониазид и метаболита AcHz. Допълнителни рискови фактори включват съществуващо чернодробно заболяване, анамнеза за тежка употреба на алкохол и следродилен период. По-скоро установените рискови фактори включват полиморфизми в глутатион S-трансфераза, CYP2E1, TNF-алфа и други.

Рифампин

Рифампин е лекарство с добра поносимост, дори във високи концентрации, поради бързия му метаболизъм в черния дроб. Неговата токсичност е определена като свързана с дозата (хепатотоксична) или поради продължителността на лечението (имуноалергична токсичност). Свързаните с дозата токсични ефекти започват да се проявяват с поглъщането на 9 до 15 грама рифампин. Може да се види голямо разнообразие от симптоми като:

• метаболитна ацидоза (гадене, повръщане, коремна болка, хипервентилация и умора)
• тромбоцитопения (кожно и лигавично кървене)
• олигурна бъбречна недостатъчност
• конвулсии
• холестатична жълтеница и синдром на червения човек (блестящо червено обезцветяване на кожата, лицето и периорбитален оток).

Етамбутол

Етамбутолът се разпределя бързо в тъканите, като образува депо в червените кръвни клетки. В ликворът прониква само в менингите. Препаратът образува комплексни съединения с медни и цинковите йони, участващи в синтеза на ДНК. Действа бактериостатично върху повечето устойчиви туберкулозни бактерии на римицина и стрептомицин. Един от най-известните неблагоприятни ефекти е оптичният неврит. Ефектът от неврит е свързан с дозата, като повече от 40% от възрастните развиват токсичност при дози над 50 милиграма/килограм и около 0 до 3% от възрастните развиват токсичност при 15 милиграма/килограм/дневно. Понастоящем има неизвестни протоколи за откриване на субклинична очна токсичност, предизвикана от етамбутол.

Нежеланите лекарствени действия на етамбутол са развитие на ретробулбарен неврит на зрителния нерв с нарушение в червено-зелено виждане, намалено зрение, формиране на централен и периаксиален скотом с ограничаване на зрителното поле. Нужен е ежемесечен офталмологичен контрол. По-рядко при предозиране се срещат:

• алергични реакции
• стомашно-чревни смущения
• световъртеж
• главоболие и други периферни неврити
• тератогенна активност

Пиразинамид

Най-честият (приблизително 1%) страничен ефект на пиразинамид е болка в ставите (артралгия), но това обикновено не е толкова тежко, че пациентите трябва да спрат приема му. Препаратът може да предизвика пристъпи на подагра чрез намаляване на бъбречната екскреция на пикочна киселина.

Най-опасният страничен ефект на пиразинамид е хепатотоксичността, която е свързана с дозата. Старата доза за пиразинамид е била 40-70 милиграма/килограм дневно и честотата на индуцирания от лекарството хепатит е намаляла значително, след като препоръчителната доза е намалена до 12-30 милиграма/килограм дневно. В стандартния режим с четири лекарства (изониазид, рифампицин, пиразинамид, етамбутол), пиразинамидът е най-честата причина за лекарствено индуциран хепатит. Не е възможно клинично да се разграничи индуцираният от пиразинамид хепатит от хепатита, причинен от изониазид или рифампицин. Необходимо е тестово дозиране (това се обсъжда подробно при лечението на туберкулоза).

Други нежелани реакции на пиразинамид включват гадене и повръщане, анорексия, сидеробластна анемия, кожен обрив, уртикария, пруритус, дизурия, интерстициален нефрит, неразположение, рядко порфирия и треска.

Етионамид

Етионамидът често причинява стомашно-чревен дистрес с гадене и повръщане, което може да накара пациентите да спрат приема му. Това понякога може да се подобри, като се приема с храна.

Етионамидът може да причини хепатоцелуларна токсичност и е противопоказан при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Пациентите на етионамид трябва редовно да проследяват чернодробните си функционални тестове. Чернодробната токсичност се проявява при до 5% от пациентите и следва модел, подобен на изониазид, обикновено възникващ през първите 1 до 3 месеца от терапията, но може да се появи дори след повече от 6 месеца терапия. Моделът на нарушение на чернодробните функционални тестове често е повишаване на ALT и AST.

Съобщава се както за централни неврологични странични ефекти, като психиатрични смущения и енцефалопатия, така и за периферна невропатия. Прилагането на пиридоксин заедно с етионамид може да намали тези ефекти и се препоръчва.

Етионамидът е структурно подобен на метимазола, който се използва за инхибиране на синтеза на хормони на щитовидната жлеза и е свързан с хипотиреоидизъм при няколко пациенти с туберкулоза. Препоръчва се периодично проследяване на функцията на щитовидната жлеза по време на лечение с етионамид.

Дапсон

Хемолизата е най-важният страничен ефект, възникващ при около 20% от пациентите, лекувани с дапсон, въпреки че е свързан с дозата. Може да доведе до хемолитична анемия и метхемоглобинемия. Страничният ефект е по-чест и тежък при тези с дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа. Съобщава се за случай на хемолиза при новородено от дапсон в кърмата. Агранулоцитоза се появява рядко, когато дапсон се използва самостоятелно, но по-често в комбинирани схеми за профилактика на малария. Аномалии в образуването на бели кръвни клетки, включително апластична анемия, са редки, но са причина за повечето смъртни случаи, дължащи се на терапията с дапсон.

Метхемоглобинемия се наблюдава при около 15% от пациентите, лекувани дългосрочно с дапсон в стандартни дози (100 милиграма/ден). Само специални многовълнови оксиметри (CO-оксиметри) могат директно да открият метхемоглобинемия. Когато има "разлика в насищането" между ниското отчитане на обикновения пулсов оксиметър и високия резултат от газовия анализ на артериалната кръв, може да се подозира метхемоглобинемия.

Производителят съобщава за токсичен хепатит и холестатична жълтеница. Тези токсични реакции могат да възникнат и като част от синдрома на свръхчувствителност към дапсон. Дапсон се метаболизира от системата на цитохром Р450, по-специално от изоензимите CYP2D6, CYP2B6, CYP3A4 и CYP2C19. Метаболитите на Dapsone, произведени от изоензима на цитохром P450 2C19, са свързани със страничния ефект на лекарството метхемоглобинемия.

При някои пациенти се наблюдават реакции на свръхчувствителност. Тази реакция може да е по-честа при пациенти, получаващи терапия с множество лекарства.

Реакцията винаги включва обрив, може също да включва треска, жълтеница и еозинофилия и е вероятно да бъде една проява на реакцията на SCARs, а именно синдрома DRESS. Като цяло, тези симптоми ще се появят в рамките на първите шест седмици от лечението или изобщо няма да се появят и могат да бъдат облекчени от кортикостероидна терапия.

Други неблагоприятни ефекти включват гадене, главоболие и обрив (които са чести), както и безсъние, психоза и периферна невропатия. Ефектите върху белите дробове се появяват рядко и могат да бъдат сериозни, въпреки че като цяло са обратими.

Клофазимин

Клофазимин спада към групата на антимикобактериални препарати, има бавен антилепринозен ефект. При отравяне с него може да предизвика коремни болки, повръщане, диария, обриви, отпадналост, главоболие, сънливост, отоци, сърбеж.

Клофазимин предизвиква розова до кафеникава пигментация на кожата при 75-100% от пациентите в рамките на няколко седмици, както и подобно обезцветяване на повечето телесни течности и секрети. Тези обезцветявания са обратими, но може да отнеме месеци до години, за да изчезнат. В медицинската литература има доказателства, че в резултат на приложение на клофазимин няколко пациенти са развили депресия, която в някои случаи е довела до самоубийство. Има хипотеза, че депресията е резултат от това хронично обезцветяване на кожата.

Съобщава се също за случаи на ихтиоза и сухота на кожата в отговор на това лекарство (8%-28%), както и обрив и сърбеж (1-5%).

40-50% от пациентите развиват стомашно-чревна непоносимост.

Лечение

Лечението при предозиране на антимикобактериални препарати се изразява в спиране приема на дадения медикамент, и симптоматично повлияване.

Повечето пациенти се възстановяват напълно от хепатотоксичността на изониазид след прекратяване, въпреки че пълната регресия отнема седмици.

Няма специфичен антидот за токсичността на рифампин и лечението е предимно поддържащо, включително поддържане на дихателните пътища, антиеметични лекарства, стомашна промивка с активен въглен, корекция на електролитите и киселинно-базовия баланс и активна диуреза, а в тежки случаи и диализа.

Заглавно изображение:  framar.bg