Други уточнени акантолитични увреждания МКБ L11.8
Акантолизата е процес на интрацелуларни връзки, като десмозоми, в резултат на което се разрушава връзката между кератиноцитите. Клетките остават интактни и непромене, но не са вече заловени една за друга.
Рубриката други уточнени акантолитични увреждания разглежда генодерматозите:
- Фоликуларна кератоза (болест на Darier)
- Болест на Hailey-Hailey
- Acrokeratosis verruciformis of Hopf
Тези генетични акантолитични генетични дерматози се включват и в:
Фоликуларна кератоза (болест на Darier)
Фоликуларна кератоза, известна още като болест на Darier или болест на Darier-White, е автозомно-доминантна унаследявана генодерматоза, характеризираща се с мазни хиперкератотични папули в себорейните региони, нарушения на ноктите и промени на лигавицата. Заболяването се описва за първи път от Darier и White през 1889 г. White пръв разпознава генетичната същност на фоликуларната кератоза, като забелязва, че от състоянието са били засегнати майка и дъщеря.
Мутации в гена ATP2A2 е причината за поява на фоликуларната кератоза. ATP2A2, разположен на 12q23-24.1, кодира саркоплазмения / ендоплазмения ретикулум Са2+ -АТФ изоформа 2 протеин (SERCA2), който е калциева помпа. Тази помпа поддържа ниско цитоплазмено ниво на Ca2+ чрез активно транспортиране на калциеви йони от цитозола в лумена на ендоплазмения ретикулум.
Въпреки че повече от 113 фамилни и спорадични мутации в ATP2A2 са били идентифицирани при пациенти с фоликуларна кератоза, опитите за корелация между генотипа и фенотипа не се били успешни. Членовете на семейство с потвърдени идентични ATP2A2 мутации могат да имат разлики в клиничната тежест на заболяването, което предполага, че други гени или екологични фактори влияят на експресията на фоликуларната кератоза. Идентифицирано е голямо разнообразие от ATP2A2 мутации при болестта на Darier.
Механизмите, чрез които специфични ATP2A2 мутации повлияят функцията на ATP2A2 протеина, са били изследвани с помощта на ин витро модел. Изследователите намират дефекти в експресията на протеина ATP2A2, хидролизата на АТФ, транспорта на калций и калциевото свързване и кинетика. В различно изследване, в което изследователите систематично са анализирали мутации, идентични с тези, открити при пациенти с болест на Darier, са открити съвкупности от мутантен SERCA2 протеин, които причинят стрес на ендоплазмения ретикулум, индуцирайки впоследствие клетъчна апоптоза. Следователно различни биохимични механизми са отговорни за променената протеинова функция.
Въпреки че експресивността е променлива, пенетрантността на фоликуларната кератоза е висока, оценяваща се на 95 %. Тъй като болестотворните мутации в ATP2A2 засягат функционалните области на гена, се счита, че механизмът на автозомно-доминантното предаване е хаплоинсуфициентен, при който една типична функционираща форма на ATP2A2 е недостатъчна, за да се предотврати заболяването.
Анормалната адхезия на кератиноцит към кератиноцит и анормалната епидермална кератинизация са основните хистологични характеристики на този вид други уточнени акантолитични увреждания. Електронната микроскопия показва загуба на десмозоми (епителни междуклетъчните връзки, образувани от мембранни и субмембранни протеинови комплекси), разрушаване на десмозомно-кератиновото филаментно свързване и перинуклеарни съвкупности на кератинови филаменти. Механизмът, чрез който намалената активност на калиевата помпа SERCA2 води до тези промени, е все още обект на изследване. Въпреки това, съществува значителна корелация между клиничното представяне на фоликуларната кератоза и интензивността на хистологичните особености.
Болестта на Darier се среща навсякъде по света. Пациенти с фоликуларна кератоза изпитват сърбеж и понякога болка в засегнатите области на кожата. Психо-социалните последици от външния вид и миризмата на лезиите също са част от основните здравни проблеми на фоликуларната кератоза.
Сериозно усложнение, свързано с болестта на Darier, е повишена чувствителност към кожни бактериални и вирусни инфекции, по-специално на херпес симплекс вирус и покс-вирусни инфекции.
Първоначална погрешна диагноза на състоянието предполага неправилно лечение и може да доведе до фатален изход. Въпреки това, като цяло, пациентите с болестта на Darier имат средна продължителност на живот, подобна на тази на останалото население.
Мъжете и жените са еднакво засегнати от фоликуларна кератоза. Болестта на Darier най-често се проявява на възраст от 6-20 години, но въпреки това, има случаи на изява на болестта най-рано при пациенти на възраст 4 години, а най-късно - на възраст 70 години.
Повечето пациенти с болест на Darier имат фамилна анамнеза на заболяването. Моделът на унаследяване е автозомно-доминантен. Въпреки това, при някои пациенти няма ясна семейна анамнеза. Тези случаи могат да представляват спорадични мутации или тези пациенти могат да имат членове на семейството с леко заболяване, което не е разпознато.
Първите кожни лезии обикновено се появяват в тийнейджърските години и често са свързани със сърбеж.
Топлина, изпотяване, влажност, слънчева светлина, експозиция на ултравиолетови лъчи, литий, перорални кортикостероиди и механична травма са сред факторите, които могат да обострят фоликуларната кератоза. Някои жени съобщават менструацията като задействаща причина.
Въпреки че тежестта на болестта на Darier се променя с течение на времето, фоликуларната кератоза е хронично, непрекъснато състояние. Според проучване около 35 % от пациентите констатират подобрение на състоянието с възрастта, но други 35 % от пациентите са показали влошаване на заболяването с възрастта.
Въпреки че невропсихиатричните нарушения, като епилепсия, умствено увреждане, шизофрения и афективни разстройства (разстройство на настроението) са свързани с фоликуларната кератоза, няма доказателства, които да сочат, че мутациите в ATP2A2 са свързани с тези заболявания.
Лезиите могат първо да се появят с цвета на кожата или жълто-кафяви папули с влажни или сухи крусти, трудно отделящи се. Папулите биват изолирани, групирани или конфлуиращи в големи плаки.
Папулите са с най-чести локализации при себорейните области, като челото, скалпа, слепоочията, назолабиалните гънки, ушите, гърдите и гърба. По окосмената част на главата измененията наподобяват на себорейна екзема с наличие на ефлувиум.
При пиблизително 80 % от пациентите с болест на Darier има леко засягане с наличие на папули по аногениталната област, аксилите, а при жените - под гърдите. При по-малко от 10 % от случаите лезиите, представени от големи папиломатозни вегетиращи плаки, преобладават в аксилите, слабините или перинеума. Тези големи лезии са особено неприятни за пациентите поради тяхната лоша миризма.
Засягане на ръцете е много често - приблизително 95 %. По дланите и стъпалата се образуват точковидни кератози (80 %), палмарни вдлъбнатини (80 %), както и хеморагични макули (10 %). Папулите, локализирани по дорзалната повърхност на китките и ходилата, наподобяват на тези при плоските брадавици или при acrokeratosis verruciformis и присъстват в приблизително половината от пациентите. Установено е, че при някои пациенти с acrokeratosis verruciformis има мутации в ATP2A2, което предполага, това състояние може действително да бъде локализирана форма на фоликуларна кератоза.
Промените на ноктите при болестта на Darier предоставят важни диагностични белези. 
Ноктите са дистрофични, с бели и червени надлъжни ивици, цепене по дължина и субунгвална хиперкератоза. Редуване на червени и бели надлъжни ивици, често с V-образни нащърбвания на свободния ръб на нокътя, е най-честата клинична находка на нокътя при хора с фоликуларна кератоза. Тези промени на ръцете могат да се появят и на краката, но по-рядко.
Лезиите по лигавиците се откриват в приблизително 15 % от пациентите. Те се наблюдават като бели папули с централна депресия. Лезиите, засягащи лигавиците, най-често възникват в устата, но те също така могат да се появят на аногениталната лигавица.
По лигавицата на устната кухина се наблюдават белезникави папули и хипертрофия на гингивите. Понякога лезиите в устата могат да въздействат върху слюнчените жлези и да причинят обструкция.
Клиничните варианти на фоликуларната кератоза включват хипертрофични и везикобулозни видове. Доказано е, че линеарна или сегментна фоликуларна кератоза в някои случаи е резултат от генетичен мозаицизъм на ATP2A2.
Диференциална диагноза се прави с acrokeratosis verruciformis, фамилен доброкачествен пемфигус (болест на Hailey-Hailey), себореен дерматит, преходна акантолитична дерматоза.
Диагнозата се поставя въз основа на физикалния преглед и проведени изследвания. Генетична секвенция може да се използва за потвърждаване на диагнозата. Кожна биопсия е полезна при потвърждаване на диагнозата на фоликуларна кератоза.
Акантолиза (загуба на епидермална адхезия) и дискератоза (анормална преждевременна кератинизация) са двете основни хистологични характеристики на болестта на Darier. 
Акантолизата често води до образуване на характерни супрабазалните цепнатини. Хиперкератоза също е често срещана. Кръглите еозинофилни дискератотични клетки в спинозния слой се означават като "corps ronds", а малките дис- и паракератотични клетки в гранулозния слой - като "grains". Тази доброкачествена дискератоза се намира и при болестта на Hailey-Hailey, поради което тези две заболявания се считат за фенотипен вариант на една и съща мутация.
Основните мерки на лечението при болестта на Darier включват:
- Слънцезащитни мерки, хладни памучни дрехи и избягване на гореща околна среда могат да помогнат за предотвратяване на пристъпи, особено през лятото.
- Овлажнители с урея или млечна киселина могат да намалят лющенето и хиперкератозата.
- Леки или умерени силни кортикостероиди аз локално приложение понякога са полезни за възпалението.
- При подозрение на бактериален свръхрастеж или има наличие на образуване на крусти е от полза приложение на антисептици.
Целите на фармакотерапията на болестта на Darier са намаляване на заболеваемостта и предотвратяване на усложнения.
Системно се прилагат ароматни ретиноиди, от които при някои случаи може да се получи пълна ремисия. Те са най-ефективни при лечението на фоликуларна кератоза, като постигат намаляване на симптомите на 90 % от пациентите. Външно се употребяват витамин А-киселина, урейни препарати, кортикостероиди (за кратко време), подходящи водно-маслени емулсии и др.
Хирургическите процедури, които могат да се приложат при фоликуларна кератоза, са: дермабразио за изглаждане на хиперкератотични лезии на болестта на Darier, електрохирургия, лазерна аблация, фотодинамична терапия с 5-аминолевулинова киселина, хирургична ексцизия на хипертрофична интертригинозна фоликуларна кератоза.
Доброкачествен фамилен пемфигус (болест на Hailey-Hailey)
Заболяването доброкачествен фамилен пемфигус (болест на Hailey-Hailey) е описано за първи път от братята Hailey през 1939 г. Това състояние представлява хронично автозомно-доминантно заболяване с непълна пенетрантност.
Приблизително 66 % от пациентите с доброкачествен фамилен пемфигус имат фамилна анамнеза за заболяването. Понякога възникват спорадични случаи без фамилна анамнеза. Характерни са множество рецидиви и ремисии без формиране на белези. Намален брой десмозоми е част от патогенезата на доброкачествения фамилен пемфигус.
Кератиноцитите са свързани помежду си чрез десмозоми, позволяващи връзка на вътреклетъчните кератинови филаменти. Тези връзки се състоят от калций-свързващи трансмембранни гликопротеини, които допринасят за клетъчната адхезия. Съществуват много хипотези относно патогенезата на доброкачествения фамилен пемфигус, но причината остава все още неопределена.
Предполага се, че заболяването е резултат от генетичен дефект в протеина на калциевата помпа. Мутация на помпата е в ATP2C1, ген, локализиран на хромозома 3. Този генетичен дефект е подобен на генетичния дефект при болестта на Darier, който също е дефект на калциевата помпа. Цялостен дефект в кератиноцитната адхезия се появява вторично след първоначален дефект в протеина на калциевата помпа ATP2C1.
Генът ATP2C1 кодира секреторния път Ca2+/Mn2 АТФаза (hSPCA1). Мутантните протеини при болестта на Hailey-Hailey причиняват загуба на чувствителност към свързването и транспорта на йоните Ca2+ и Mn2+.
Ниски нива на Ca2+ в апарата на Голджи нарушават обработването на протеини. Секреторният път Ca2+/Mn2 АТФаза става дисфункционален и причинява анормално освобождаване на калций от апарата на Голджи и ендоплазмения ретикулум. Генната експресия може да бъде засегната при доброкачествения фамилен пемфигус, както и фосфорилирането на адхезионни молекули. Локализирана постзиготична мутация причинява сегментните прояви при болестта на Hailey-Hailey.
Скорошно изследване, свързано с този вид други уточнени акантолитични увреждания, показва, че съдържанието на калций в базалните кератиноцити е по-ниско, отколкото в нормалната кожа, и преходът на кератин 14 към 10 е анормален.
В допълнение към основния генетичен дефект в болестта на Hailey-Hailey, са известни и допринасящи фактори, които обострят заболяването: топлина, изпотяване, триене и инфекция, което води до разделянето на кератиноцити, особено в интертригинозните области.
Чрез ултраструктурни изследвания на доброкачествения фамилен пемфигус са описани характерни промени в морфологията на кератиноцитите, като скъсени тонофиламенти, удължени мембранни микровили и намален брой десмозоми.
Доброкачественият фамилен пемфигус причинява дискомфорт, но не е опасно за живота. Лезиите често започват по време на тийнейджърските години и се проявяват като сърбеж и зловонни плаки.
И двата пола са засегнати еднакво от болестта на Hailey-Hailey. Състоянието често се проявява в края на тийнейджърските години или в зряла възраст (30-40 години).
Обикновено е налице фамилна анамнеза за доброкачествен фамилен пемфигус. Често пациентите могат да нямат симптоми до 30-49-годишна възраст. Забавена диагноза на фамилния доброкачествен пемфигус също е често срещана, особено ако лезиите на пациента отговарят на приложение на локални кортикостероиди, антибиотици или антимикотични препарати.
Заболяването започва обикновено като болезнен ерозивен обрив по гънките на кожата. Болестта на Hailey-Hailey се характеризира с везикули и еритематозни плаки с покриващи крусти, обикновено появяващи се в областта на подмишниците, гениталиите, както и гърдите, шията, между бедрата. Когато лезиите станат по-големи, центърът им се изчиства, оставяйки типична пръстеновидна форма.
Чувство на парене и сърбеж придружава появата на обрива по кожата. Изтичане на секрет със зловонна миризма се установява в някои случаи в резултат на вторична инфекция. Често срещани при болестта на Hailey-Hailey са симптоми, свързани със стафилококов и кандидозен свръхрастеж. Описани са и множество асимптоматични надлъжни ивици по ноктите. Рядко се засягат лигавици.
Възможните усложнения на болестта на Hailey-Hailey включват: целулит, формиране на абсцес и поява на депресия поради хроничното и рефракторно естество на състоянието на кожата. Системната терапия с кортикостероиди може да доведе до неблагоприятните ефекти на стероидите, като например остеопороза, катаракта, стрии, язви и др.
Диференциална диагноза се прави с еритразма, импетиго, гестационен пемфигоид, пемфигус еритематозус, пемфигус фолиацеус, пемфигус херпетиформис, пемфигус вулгарис, пемфигус, предизвикан от лекарствени средства, IgA пемфигус, паранеопластичен пемфигус, пиодерма вегетанс, трихофития (tinea corporis, tinea cruris).
Характерната клинична картина на болестта на Hailey-Hailey, както и находките от биопсията, лесно потвърждават диагнозата.
Микроскопското изследване разкрива интраепидермална и супрабазална акантолиза. 
Наблюдават се също удължени папили (въси). Има наличие на много слоеве на отделени кератиноцити (акантолиза), които изглеждат като разрушена тухлена стена (скупчени акантолитични клетки имат само няколко интактни междуклетъчни мостове, придържащи кератиноцитите заедно).
Директната имунофлуоресценция при доброкачествения фамилен пемфигус е отрицателна. Признакът на Николски е отрицателен.
Серологичните изследвания на доброкачествения фамилен пемфигус не успяват да открият циркулиращи автоантитела.
Лечението е насочено към намаляване на симптомите, предотвратяване на обостряне на заболяването и на потенциалните усложнения:
- Избягване на задействащи фактори, като слънчево изгаряне, изпотяване и триене
- Носене на удобни и хладни дрехи и на абсорбиращи подплънки в бельото
- Локално и системно лечение с кортикостероиди и антибиотици
Кремове, съдържащи кортикостероиди, са ефективни при лечение и профилактика на обострянето на заболяването. Комбинирани кремове с кортикостероиди и антибиотици са полезни, тъй като лечението на вторична инфекция е важно. Продължителните курсове на перорални антибиотици, като тетрациклин, могат да намерят приложение. Редица други перорални лекарства (ретиноиди, циклоспорин, дапсон и метотрексат са били докладвани в единични случаи като частично ефективни.
Други полезни лечебни методи са: мокри компреси, фототерапия, фотодинамична терапия, дермабразио, лазерна аблация с въглероден диоксид, ботулинов токсин (за намаляване на изпотяването). При тежки случаи може да се извърши операция за отстраняване на засегнатата кожа. Присаждане на кожа обикновено е необходимо в такива случаи.
Acrokeratosis verruciformis
Acrokeratosis verruciformis представлява рядка генодерматоза с автозомно-доминантен тип на унаследяване. Това състояние е разстройство на кератинизацията, характеризиращо се с множество гладки, кератотични лезии, наподобяващи плоски брадавици и обикновено наблюдаващи се на дорзалната повърхност на ръцете и краката. Hopf предлага първи името acrokeratosis verruciformis за това заболяване през 1931 г.
Лезии, идентични на тези при acrokeratosis verruciformis, се наблюдават също и при много пациенти с акрална болест на Darier. Съществува значително противоречие за естеството и връзката на тази акрокератоза и болестта на Darier и дали те са клинични прояви на една генетична аномалия. Според някои автори акрокератозата и фоликуларната кератоза са отделни клинични единици, докато други учени твърдят, че те са вариабилни експресии на едно заболяване, като акрокератозата е лека експресия.
Близката клинична и хистологична прилика между акрокератозата на Hopf и болестта на Darier е забелязана и от самите откриватели на заболяванията. Приликите са довели по-късно до търсене от учени на връзка между двете състояния.
Точната връзка между acrokeratosis verruciformis и болестта на Darier все още е спорна. Класически случай на болестта на Darier не представлява диагностичен проблем, но остава трудно решението дали лек случай на болестта на Darier не е всъщност acrokeratosis verruciformis.
Мутацията в гена ATP2A2, кодиращ калциева помпа на саркоплазмения / ендоплазмения ретикулум, е причината за болестта на Darier. Като се има предвид възможната връзка между две заболявания, доклад показва, че acrokeratosis verruciformis може да възникне от миссенс мутация в ATP2A2. Тези резултати предполагат, че двете заболявания са алелни разстройства с фенотипна експресия на различна тежест.
По-скорошно проучване предоставя доказателства за генетичната хетерогенност на acrokeratosis verruciformis и показва, че мутации в гени, различни от ATP2A2, са отговорни за появата на acrokeratosis verruciformis при някои пациенти.
Acrokeratosis verruciformis обикновено се наблюдава още при раждането или се проявява в ранна детска възраст. Началото може да бъде забавено, дори до 50-годишна възраст. Този вид други уточнени акантолитични увреждания е с автозомно-доминантно унаследяване, но се срещат и спорадични случаи.
Наблюдават се сухи, груби, с цвета на кожата или червеникавокафяви, плоски на върха си папули, наподобяващи плоски брадавици, разположени особено на дорзалната част на дланта и понякога на дорзалната част на стъпалото. Папули могат да бъдат установени и на коленете, лактите, предмишниците или долната част на крака. Малки групи или изолирани папули могат да се развият и по други части на тялото. Папулите понякога по-често могат да се усетят, отколкото да се видят.
Палмарната кожа може да се удебели и да се наблюдават точковидна кератоза, вдлъбнатини или точковидни нарушения в дерматоглифите, идентични с тези, наблюдавани при хора с болестта на Darier или болестта на Glover.
Възможно е да се наблюдава и засягане на ноктите, включително надлъжно цепене, набраздявания и субунгвална хиперкератоза.
Диференциална диагноза се прави с епидермодисплазия веруциформис, фоликуларна кератоза, себорейна кератоза.
Необходима е кожна биопсия за установяване на диагнозата.
Хистологичното изследване показва хиперкератоза, хипергранулоза и акантолиза с папиломатоза. 
Няма епидермална вакуолизация. Може да се наблюдава лек дермален възпалителен инфилтрат. Болестта на Darier е най-важната диференциална диагноза. Пациентите могат да покажат идентични клинични находки при физикалния преглед. Дискератотични клетки са характерни за болестта на Darier, но те не са налице при хистологичното изследване на acrokeratosis verruciformis. Епидермодисплазия веруциформис, плоски брадавици и себорейни кератози също могат да симулират клинично лезии на acrokeratosis verruciformis, но могат да бъдат разграничени въз основа на хистологичните характеристики.
Единственото ефективно лечение на acrokeratosis verruciformis е повърхностна аблация. Терапия обикновено не се препоръчва, но са изпробвани медицински и хирургически процедури. Прилагане на ретиноева киселина се е оказало полезно при някои индивиди. Деструкция на лезиите с криотерапия или лазер може да се използва. Нелекуваните лезии персистират и става по-забележими след продължително излагане на слънце поради потъмняване
Коментари към Други уточнени акантолитични увреждания МКБ L11.8