Наследствен ангиоедем

› Какво представлява

› Епидемиология

› Причини

› Тригери (задействащи фактори)

› Класификация

› Симптоми

› Усложнения

› Диференциална диагноза

› Диагноза

› Лечение

› Прогноза

Какво представлява наследственият ангиоедем?

Наследственият ангиоедем е рядко и потенциално животозастрашаващо генетично заболяване, характеризиращо се с повтарящи се епизоди (пристъпи) на самоограничаващ се оток на кожата и лигавиците, който може да засегне кожата, стомашно-чревния тракт и дихателните пътища.

Честотата и тежестта на атаките варират значително сред отделните индивиди, дори сред засегнатите членове на семейството. Епизодите могат да бъдат предизвикани от физическа травма или емоционален стрес, но подуването често се появява без известен отключващ фактор. Подуването на дихателните пътища може да ограничи дишането и да бъде фатално.

Симптомите на наследствения ангиоедем обикновено се появяват рано в живота, най-често до 13-годишна възраст, а честотата на атаките на силно подуване е с тендеция да се увеличава след пубертета.

Състоянието предизвиква натрупване на течности извън кръвоносните съдове, блокирайки нормалния поток на кръвта или лимфната течност и причинявайки бързо подуване на тъканите в ръцете и краката, лицето, чревния тракт или дихателни пътища. Обикновено това подуване не е придружено от сърбеж, както може да е при алергична реакция.

Атаките най-често засягат:

• кожата - могат да се засегнат лицето (като устните и очите), ръцете, краката, гениталиите и седалището. Подуването на кожата може да причини болка, дисфункция и обезобразяване, въпреки че обикновено не е опасно и е временно.
• стомашно-чревния тракт - могат да бъдат засегнати стомахът, червата, пикочният мехур и/или уретрата. Това може да причини симптоми като гадене, повръщане, диария и коремна болка.
• горни дихателни пътища (като ларинкса и езика) - може да причини обструкция на горните дихателни пътища. По-голямата част от атаките, засягащи дихателните пътища, отзвучават преди пълната обструкция на дихателните пътища.

Атаките могат да засегнат една област на тялото или да включват комбинация от области. Те винаги изчезват сами, но продължават от 2 до 4 дни. Емоционалният стрес, физическият стрес и стоматологичните процедури са най-често съобщаваните задействащи фактори.

Подуването на стомашно-чревния тракт води до спазми. Подуването на дихателните пътища може да доведе до обструкция, потенциално много сериозно усложнение.

Симптомите на наследствен ангиоедем се развиват в резултат на дефицит или неправилно функциониране на определени протеини, които помагат за поддържане на нормалния поток на течности през много малки кръвоносни съдове (капиляри). В някои случаи течността може да се натрупа в други вътрешни органи.

По-голямата част от хората с наследствен ангиоедем имат генетичен дефект, който причинява дефицит на плазмения протеин, наречен С1-инхибитор. Състоянието се наблюдава и при хора, които имат нормални нива на C1-инхибиторния протеин, но генетични дефекти в други гени причиняват техния ангиоедем.

Най-често срещаната форма на заболяването е наследствен ангиоедем тип I, който има нива на С1-инхибиторния протеин, които са значително под нормалните поради дефектен ген на хромозома 11. Наследственият ангиоедем тип II, по-рядка форма на заболяването, е с нормални или дори повишени нива на С1-инхибиторния протеин, но той не функционира правилно. Наследственият ангиоедем тип III  с нормални нива и функция на С1-инхибиторния протеин, но са открити дефекти в други гени.

Епидемиология

Наследственият ангиоедем е рядко заболяване, което засяга и двата пола еднакво. Симптомите обикновено започват в ранна детска възраст. Приблизително 1 на 50 000 до 150 000 души е засегнат от това разстройство в световен мащаб.

Наследственият ангиоедем е автозомно-доминантно състояние, което означава, че ако един родител има анормален ген, който кодира ангиоедема, половината от техните деца ще наследят състоянието. Около 25% от случаите се дължат на спонтанни мутации.

Тип I и II засягат мъжкия и женския пол еднакво, докато тип III е по-чест при жените, отколкото мъжете.

Състоянието е описано за първи път през 1888 г. от канадския лекар Уилям Ослер.

Причини

Наследственият ангиоедем се унаследява по автозомно-доминантен път.

Симптомите на наследствен ангиоедем тип I се развиват поради дефицит на протеин, известен като инхибитор на C1 естераза на комплемента. Наследственият ангиоедем тип II е по-рядка форма на заболяването и може да възникне поради анормални C1 естеразни протеини, които не функционират правилно.

Генът, кодиращ C1-INH (който причинява наследствен ангиоедем), се намира на дългото рамо на хромозома 11 (11q12-q13.1) и са описани близо 200 мутации на този ген. Дефект в гена причинява биохимичен дисбаланс, който предизвиква подуване.

Тригери (задействащи фактори)

Докато някои атаки изглеждат спонтанни, някои от по-често срещаните причини за епизоди на наследствен ангиоедем са:

• Тревожност
• Стрес
• Лека травма
• Хирургия
• Болести като настинка/грип/други вирусни инфекции

Хората с наследствен ангиоедем също съобщават за подуване на крайниците след:

• Писане на клавиатура
• Продължително писане
• Употреба на чук
• Работа с лопата
• Други физически дейности

При жените менструацията и бременността могат да повлияят на симптомите на наследствения ангиоедем. Някои жени с наследствен ангиоедем съобщават за увеличаване на броя на пристъпите по време на менструалния си цикъл. Според проучвания има значителни различия в честотата на атаките, преживявани от бременни жени с наследствен ангиоедем.

Употребата на лекарства, производни на естроген, като орални контрацептиви и хормонална заместителна терапия, също се свързва с увеличаване на честотата и тежестта на атаките. Жените с наследствен ангиоедем трябва да се консултират с лекуващия си лекар относно алтернативни, неестрогенни възможности за контрол на раждаемостта.

Често използвани за лечение на високо кръвно налягане, е известно, че АСЕ инхибиторите увеличават честотата и тежестта на атаките и следователно трябва да се избягват.

Травма на устата, причинена от стоматологични процедури, може да предизвика подуване на устната кухина и да увеличи риска от подуване на гърлото/дихателните пътища.

Класификация

Наследственият ангиоедем се класифицира в три типа въз основа на патогенезата:

• Тип I: Наследственият ангиоедем тип I показва намалена секреция и ниски циркулиращи нива на C1-INH. Представлява 80-85% от всички случаи на наследствен ангиоедем.
• Тип II: Наследственият ангиоедем тип II има или нормални, или понякога високи нива на C1-INH, но C1-INH е дисфункционален. Представлява 15-20% от всички случаи на наследствен ангиоедем.
• Тип III: Наследственият ангиоедем тип III показва подобна клинична картина като тип I и II, но има нормални нива на функционален C1-INH. Причинява се от поне три известни генни мутации, включително мутация на гена F12, който кодира фактор XII за активиране от плазмин.

Симптоми на наследствен ангиоедем

Симптомите на наследствения ангиоедем обикновено започват в детството, влошават се в пубертета и продължават през целия живот. Атаките в детска възраст обикновено са леки и редки и обикновено се проявяват като засягане на корема.

Атаките често се предшестват от продром, свързан с изтръпване в областта, която се подува 1-2 часа преди началото на пристъпа. Внезапни промени в настроението, безпокойство, сензорни промени или изтощение също могат да се появят няколко часа преди атаките.

Травмата ускорява атаките при около една трета от пациентите. Травмата обикновено е натиск, а не остра травма. Пациентите, които стоят на едно място дълго време, могат да имат подуване на краката; пациентите, които са използвали косачка, може да имат подуване на ръцете. В някои случаи инфекциите могат да предизвикат пристъпи, а някои жени отбелязват пристъпи по време на менструация. Повечето атаки обаче нямат ясно подбуждащо събитие.

Честотата и тежестта на атаките варира значително сред засегнатите индивиди и по различно време при един и същи индивид, като някои изпитват епизоди ежеседмично, докато при други може да има повече от година между атаките.

Изображение: researchgate.net, CC BY-NC 4.0

Характерният симптом на наследствения ангиоедем са повтарящи се епизоди на подуване на засегнатите области поради натрупване на прекомерна телесна течност (оток). Най-често засегнатите области на тялото включват ръцете, краката, клепачите, устните и/или гениталиите. Оток може да възникне и в лигавиците, покриващи дихателните и храносмилателните пътища, което е по-често при хора с наследствен ангиоедем, отколкото при тези, които имат други форми на ангиоедем (т.е. придобит или травматичен). Орофарингеалният оток е по-рядък. Една или всички тези области могат да бъдат засегнати при атака и тя може да бъде асиметрична.

Хората с това разстройство обикновено имат области на подуване, които са твърди и болезнени, а не червени и сърбящи. Рядко се наблюдава кожен обрив (уртикария). Пациентите първо забелязват стягане или изтръпване на кожата, последвано от ангиоедем, който се развива в продължение на няколко часа.

Една трета от пациентите с наследствен ангиоедем изпитват ранни симптоми на еритема маргинатум, които могат да бъдат сгрешени с уртикария. Erythema marginatum е несърбяща форма на ануларен еритем, по-често свързана с ревматична треска. Лезиите могат да бъдат статични или да се простират периферно по центробежен начин.

Епизодът на подуване се влошава през първите 12-24 часа и след това обикновено отшумява в рамките на 72 часа. Симптомите могат да персистират до 5 дни, с миграция на отока към различни места. Отокът обикновено не се повлиява от антихистамини. Пристъпите обикновено са периодични и обикновено са последвани от седмици на ремисия.

Нараняване, силна болка, операция, стоматологични процедури, вирусно заболяване и/или стрес могат да предизвикат или влошат повтарящите се симптоми.

Симптомите, свързани с подуване на стомашно-чревния тракт, включват гадене, повръщане, остра коремна болка и/или други признаци на обструкция. Острата коремна болка, гаденето и повръщането са доминиращите симптоми при 25% от пациентите с наследствен ангиоедем и рядко се наблюдават при хора с други форми на ангиоедем. Болката в корема се причинява от оток на лигавицата на част от стомашно-чревния тракт. Интензивността може да се доближи до тази на остър корем, което често води до ненужна операция. Може да се забележи или запек, или диария.

Отокът на гърлото (фаринкса) или гласовата кутия (ларинкса) може да доведе до болка, затруднено преглъщане (дисфагия), затруднено говорене (дисфония), шумно дишане (стридор) и потенциално животозастрашаващо задушаване. Ларингеалният оток е най-опасното усложнение на наследствения агиоедем. Честотата на ларингеална атака през целия живот се оценява на 70%. Инжектирането на локален анестетик във венците за целите на дентална интервенция е често срещан фактор, но отокът на ларинкса може да бъде спонтанен.

Ларингеалният оток може да прогресира бързо през лек дискомфорт до пълна обструкция на дихателните пътища, обикновено за период от часове. Затрудненията със секрецията и промяната в тона на гласа са добра мярка за прогресия. Може да се наложи спешна интубация или трахеостомия, за да се осигури подходящ дихателен път.

По-рядко срещани прояви са оток на други локализации. Подуването на скротума или дори пениса е доста често срещано при мъжете. Аналогично някои жени отбелязват подуване на срамните устни при атаки. Отокът на лигавицата на пикочния мехур или уретрата може да доведе до задържане на урина, болка или анурия.

Съобщавани са епизоди на силно главоболие, зрителни нарушения (например замъглено зрение, диплопия) и атаксия.

Пациентите с наследствен ангиоедем имат склонност към развитие на автоимунно заболяване, вариращо от възпалително заболяване на червата, системен лупус еритематозус до тиреоидит.

Усложнения

Засягане на коремната област от наследствен ангиоедем може да причини силна коремна болка, гадене и повръщане; често се греши с „остър корем“. Чревните звуци може да отсъстват, а при преглед може да има мускулен дефанс. Поради това много пациенти с наследствен ангиоедем се подлагат на ненужна коремна операция, особено преди диагностицирането на наследствен ангиоедем.

Ларингеалният оток може да бъде фатален. Историческите данни съобщават за задушаване и смърт при над 30% от пациентите с наследствен ангиоедем без лечение.

Симптомите на ангиоедем често са инвалидизиращи и обезобразяващи. Пациентите могат да страдат от депресия, тревожност, нарушена функция и намалено качество на живот.

Диференциална диагноза

Симптомите на някои заболявания могат да бъдат подобни на тези на наследствения ангиоедем. Основните диференциални диагнози за наследствен ангиоедем са:

• Придобит ангиоедем
• Остра алергична уртикария и ангиоедем, свързан със свръхчувствителност тип I и алергия
• Индуциран от инхибитор на ангиотензин-конвертиращия ензим (ACE) ангиоедем
• Хронична спонтанна уртикария с ангиоедем
• Други състояния като целулит на лицето, дерматомиозит, системен лупус еритематозус и кожно състояние, свързано с болестта на Crohn

Острият ненаследствен ангиоедем засяга кожата и лигавиците. Обикновено изчезва от само себе си след 1 или 2 дни. Всякакви алергени могат да бъдат отговорни, включително лекарства, ужилвания и ухапвания от насекоми, определени храни (например яйца, миди, ядки и плодове). Някои хора могат да имат много тежки алергични реакции (анафилаксия), които могат да доведат до респираторен ангиоедем. Антихистамините са полезни при острия алергичен ангиоедем, докато не носят полза при наследствения ангиоедем. При изследване нивата на серумния комплемент са нормални за разлика от ниските при наследствен ангиоедем.

Придобит ангиоедем може също да възникне поради имунни нарушения (например В-клетъчно лимфопролиферативно заболяване), хронична лимфоцитна левкемия, множествен миелом, лупус, хроничен синузит, зъбна инфекция или някои кръвни заболявания (есенциални криоглобулинемии). Измерването на C1q може да помогне за разграничаване на придобития ангиоедем от наследствения ангиоедем. Нивата на C1q са нормални при наследствен ангиоедем, но ниски при придобит ангиоедем, който иначе има подобен C1-INH/C4 профил.

Индуцираният от АСЕ инхибитор ангиоедем възниква, тъй като инхибирането на АСЕ позволява натрупването на брадикинин. Нивата на серумния комплемент са нормални.

Други придобити отоци могат да възникнат поради операция (например мастектомия), злокачествено заболяване и/или автоимунни заболявания. Придобит ангиоедем може да възникне на всяка възраст.
Хроничната спонтанна уртикария с ангиоедем се класифицира като автоимунно заболяване. Нивата на серумния комплемент са нормални.

Cutis laxa е рядко вродено или придобито заболяване на съединителната тъкан, характеризиращо се с отпусната кожа. Засегнатите участъци от кожата могат да бъдат удебелени и тъмни. Това разстройство обикновено се диагностицира при раждането или в ранна детска възраст. Първоначалният симптом обикновено е епизод на подуване на лицето и може да бъде сгрешен с наследствен ангиоедем. Cutis laxa прогресира, причинявайки кожни промени и увреждане на кръвоносните съдове.

Когато наследственият ангиоедем се диагностицира погрешно като алергия, най-често се лекува със стероиди, епинефрин или антихистамини, лекарства, които обикновено са неефективни при лечението на епизод на наследствен агиоедем. Други погрешни диагнози са довели до ненужна проучвателна операция при пациенти с подуване на корема, а други пациенти с наследствен агиоедем съобщават, че тяхната коремна болка е била погрешно диагностицирана като психосоматична.

За да се избегнат потенциално фатални последици като обструкция на горните дихателни пътища и ненужна коремна операция, е важно поставянето на правилната диагноза.

Диагноза

Наследственият ангиоедем представлява само малка част от всички случаи на ангиоедем. Състоянието е много рядко и поради това рядко се наблюдава в клиничната практика. Това може да доведе до забавяне на диагнозата - обичайно е хората с наследствен ангиоедем да остават недиагностицирани в продължение на много години. Разпознаването също често е трудно поради голямата вариабилност в проявата на заболяването. Протичането на заболяването е разнообразно и непредвидимо, дори при един пациент през целия живот.

Диагнозата наследствен ангиоедем трябва да се има предвид при пациенти с

• повтарящи се пристъпи на подуване при липса на уртикария
• повтарящи се епизоди на коремна болка и повръщане
• ларингеален оток
• фамилна анамнеза за ангиоедем

Правилната диагноза е от решаващо значение за успешното лечение и управление на състоянието.

Диагнозата наследствен ангиоедем се поставя чрез задълбочена клинична оценка, подробна анамнеза на пациента и кръвни тестове, които откриват понижени нива на протеини на комплемента. В случаи на силно клинично подозрение и повтарящ се епизодичен ангиоедем с неясна етиология е показано генетично изследване.

Пациентите с наследствен ангиоедем обичайно имат резултати в норма при повечето рутинни лабораторни изследвания. Обикновено не се открива повишена скорост на утаяване на еритроцитите или еозинофилия. Ако някоя от тях е налице, клиницистът трябва да обмисли съпътстваща или различна диагноза.

По време на атаки пациентите могат да демонстрират хемоконцентрация или преренална азотемия, като и двете отразяват загуба на вътресъдов обем. Броят на белите кръвни клетки обикновено не се увеличава по време на пристъпи, въпреки че може да се появи левкоцитоза при стомашно-чревни епизоди.

Има три специфични кръвни теста, използвани за потвърждаване на наследствен ангиоедем тип I или II:

• Количествен С1-инхибитор (антигенен)
• Функционален С1-инхибитор
• C4

Изображение: freepik.com

Изследванията на нивата на комплемента показват:

• повечето пациенти с наследствен ангиоедем имат ниски нива на С4 при нормални нива на С1 и С3
• понякога C4 може да бъде в норма между пристъпите и пациентите трябва да бъдат изследвани по време на остър пристъп
• ако C4 е нисък, последващото измерване на антигенни и функционални нива на C1-INH потвърждава диагнозата и прави разлика между тип I и тип II наследствен ангиоедем
• ако нивата на C4 и C1-INH са в норма, трябва да се помисли за наследствен ангиоедем тип III

Генетичното изследване за наследствен ангиоедем с нормален C1-инхибитор може да определи дали има дефект в един от другите три гена, за които е доказано, че също причиняват състоянието.

По време на пристъпи на стомашно-чревен оток рентгенографиите на корема могат да демонстрират признаци на илеус при пациенти с наследствен ангиоедем. Абдоминална ехография или компютърна томография може да покаже едематозно удебеляване на чревната стена и големи количества свободна перитонеална течност. Рентгенографията на гръдния кош може да установи плеврален излив.

Лечение

Лечението на наследствения ангиоедем е разделено на три направления:

• Дългосрочна профилактика
• Краткосрочна профилактика (например за хирургична процедура)
• Лечение на остри пристъпи

За да се избегнат епизоди на ангиоедем, свързани с операция, стоматологична интервенция и подобни стресове, се препоръчва краткосрочно лечение преди операция или стоматологични процедури.

Пациентите с наследствен ангиоедем трябва да бъдат съветвани да избягват агенти, които могат да предизвикат пристъпи, като АСЕ инхибитор или естроген. Смята се, че стресът е отключващ фактор за атаки, така че може също да се препоръча намаляване или управление на стреса.

При остри пристъпи с опасност от тежко подуване и запушване на дихателните пътища е важно да се поддържа или установи дихателен път. Може да се създаде временен хирургически отвор в гърлото (трахеотомия) и може да се наложи подаване на кислород.

Дългосрочна профилактика

При пациенти с чести или тежки пристъпи е показана дългосрочна профилактика. Опциите включват:

• андроген (например даназол, станозолол, метилтестостерон или оксандролон)
• антифибринолитик (транексамова киселина)
• инхибитор на С1-естераза, получен от плазма (например нанофилтриран C1-INH или получен от плазма C1-INH)
• прогестин (норетистерон)

Андрогените са противопоказани при бременност, кърмене, рак, хепатит и детска възраст. Страничните ефекти на андрогените включват вирилизация, наддаване на тегло, акне, хипертония и атеросклероза. Трябва да се използва най-ниската възможна доза за контрол на наследствения ангиоедем, за да се сведат до минимум страничните ефекти.

Механизмът на действие на транексамовата киселина при наследствен ангиоедем е неизвестен. Страничните ефекти включват гадене, диария, миалгия и тромбоза.

Краткосрочна профилактика

Краткосрочната профилактика е показана при пациенти, които са подложени на планирани хирургични или стоматологични процедури.

Нови таргетни терапии като получен от плазма инхибитор на С1-естераза, инхибитор на каликреин (екалантид) или антагонист на BDKRB2 (икатибант) трябва да се прилагат преди процедурата, ако има такива.

Алтернативите са 5-дневен курс на даназол или транексамова киселина преди процедурата.

Лечение на остри пристъпи

Получен от плазма инхибитор на С1-естераза, инхибитор на каликреин или антагонист на BDKRB2 трябва да се приложи възможно най-скоро след остър пристъп, ако има такъв. Ако не е налична таргетна терапия, може да се използва висока доза андроген или антифибринолитик.

Прясно замразената плазма може да бъде успешна, но има и потенциал да влоши състоянието.

Адреналинът има малка полза. Антихистамините и системните кортикостероиди е малко вероятно да бъдат полезни.

Трябва също да се приложат поддържащи грижи, включително заместване на течности и овладяване на болката.

Прогноза

Без лечение при засягане на дихателните пътища рискът от смърт е около 25%. При лечение изходът обикновено е добър.

Неотдавнашното разработване на нови таргетни терапии доведе до подобрена заболеваемост и намалена смъртност при пациенти с наследствен ангиоедем.

Заглавно изображение: LucyHAE, CC BY-SA 3.0, via Wikimedia Commons