флутиказон фуроат (fluticasone furoate) | ATC R01AD12

Флутиказон фуроат е органично химично съединение, производно на флутиказон. Той е синтетичен, трифлуориран кортикостероид със силно противовъзпалително действие за интраназално приложение, имащ много висок афинитет към глюкокортикоидния рецептор.

Той е одобрен за медицинска употреба в Съединените щати през април 2007 година и в Европейския съюз през ноември 2008 година. През 2021 година флутиказон е 23-то най-често предписвано лекарство в Съединените щати, с повече от 25 милиона предписания.

Показания

Флутиказон фуроат е показан за симптоматично лечение на ринит (алергичен и неалергичен) при възрастни и деца на възраст най-малко 6 години.

Противопоказания

Свръхчувствителност към флутиказон фуроат.

Предупреждения и предпазни мерки

Системни кортикостероидни ефекти

Системни ефекти при назално приложения кортикостероид може да се появят, особено при предписване на високи дози за продължителни периоди от време. Вероятността за поява на такива ефекти е много по-малка, отколкото при перорални кортикостероиди, като тези ефекти са различно изразени при отделните пациенти и при различните кортикостероидни продукти. Потенциалните системни ефекти могат да включват синдром на Къшинг, къшингоидни черти, потискане на надбъбречната функция, забавяне на растежа при деца и юноши, катаракта, глаукома и по-рядко, редица психологически или поведенчески ефекти, включващи психомоторна хиперактивност, нарушения на съня, безпокойство, депресия или агресия (по-специално при деца).

Лечението с назални кортикостероиди в по-високи от препоръчваните дози може да доведе до клинично значимо потискане на функцията на надбъбречните жлези. При данни за употреба на дози, по-високи от препоръчваните, трябва да се обмисли допълнителна защита със системни кортикостероиди по време на периоди на стрес или при планова оперативна интервенция. Флутиказон фуроат 110 микрограма веднъж дневно не е бил свързван с подтискане на оста хипоталамус-хипофиза-надбъбреци при възрастни, юноши или педиатрични пациенти. Въпреки това, дозата на назално приложения флутиказон фуроат трябва да се намалява до възможно най-ниската, при която се поддържа ефективен контрол на симптомите на ринита. Както при всички кортикостероиди за назално приложение, общото системно натоварване с кортикостероиди трябва да се има предвид винаги, когато едновременно се предписват и други форми на кортикостероидна терапия.

В случай на данни за нарушена функция на надбъбречните жлези, трябва да се обърне особено внимание при преминаването на пациенти от системно лечение с кортикостероиди към флутиказон фуроат.

Нарушения на очите

Назалните и инхалаторните кортикостероиди могат да доведат до развитието на глаукома и/или катаракта. По тази причина се препоръчва внимателно наблюдение на пациентите с промяна в зрението или с анамнеза за повишено вътреочно налягане, глаукома и/или катаракта.

Забавяне на растежа

При деца, при които се прилагат назално кортикостероиди в разрешените за употреба дози, има съобщения за забавяне на растежа. Наблюдавано е забавяне на скоростта на растежа при деца на лечение с флутиказон фуроат 110 микрограма дневно за една година. Поради това, при деца трябва да се поддържа най-ниската възможна ефикасна доза, която осигурява адекватен контрол на симптомите. Препоръчва се редовно да се следи ръстът на децата, които са на продължително лечение с кортикостероиди за назално приложение. При забавяне на растежа терапията трябва да се преразгледа с цел, ако е възможно, намаляване на дозата на назално приложения кортикостероид до най-ниската доза, при която се поддържа ефективен контрол на симптомите. В допълнение на това, трябва да се
обмисли и насочване на пациента към специалист педиатър.

Пациенти на лечение с ритонавир

Не се препоръчва едновременно прилагане с ритонавир, поради риск от повишаване на системната експозиция на флутиказон фуроат.

Пациенти с чернодробно увреждане

Флутиказон фуроат претърпява екстензивен метаболизъм при първо преминаване, поради което системната експозиция на назално приложения флутиказон фуроат при пациенти с тежко чернодробно заболяване може да се повиши. Това може да доведе до увеличена честота на системните нежелани лекарствени реакции. Препоръчва се повишено внимание при лечение на такива пациенти.

Бременност и кърмене

Липсват достатъчно данни за употреба на флутиказон фуроат при бременни. При експериментални проучвания при животни глюкокортикостероидите са показали, че индуцират малформации, включително вълча паст и вътрематочно забавяне на растежа. Няма вероятност тези резултати да са от значение за хора, при които се прилагат препоръчваните назални дози, които водят до минимална системна експозиция. Флутиказон фуроат може да се използва по време на бременност, само ако ползите за майката надвишават потенциалния риск за фетуса или детето.

Не е известно дали назално приложеният флутиказон фуроат се екскретира в кърмата. Приложението на флутиказон фуроат при кърмещи жени трябва да се обмисля само, ако очакваната полза за майката е по-голяма от всеки възможен риск за детето.

Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани реакции по време на лечението с флутиказон фуроат са епистаксис, улцерации в носа и главоболие. Най-тежките нежелани лекарствени реакции са редки съобщения за реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия (по-малко от 1 случай на 1 000 пациенти).

При възрастни и юноши случаи на кървене от носа са наблюдавани по-често при продължителна употреба (повече от 6 седмици), отколкото при кратък курс (до 6 седмици). При проучвания при деца с продължителност на лечението до 12 седмици, честотата на епистаксис е сходна в групите на флутиказон фуроат и плацебо.

Симптоми на предозиране

Хроничното предозиране може да доведе до признаци/симптоми на хиперкортизолизъм. Няма данни за последствията от остро или хронично предозиране с интраназално приложение на флутиказон фуроат. Поради ниската системна бионаличност и липсата на остри системни реакции, свързани с употребата му в клинични проучвания (в дози до 440 микрограма/ден за 2 седмици), е малко вероятно да е необходимо друго лечение в случай, че на предозиране, различно от наблюдение.

Острото предозиране на флутиказон фуроат в интраназалната лекарствена форма е малко вероятно, като се има предвид ниското му съдържание и бионаличност.

При проучване за бионаличност, назално са прилагани дози до 2 640 микрограма дневно в продължение на три дни, без да се наблюдават нежелани системни реакции. Малко е вероятно острото предозиране да изисква някакво лечение, различно от наблюдение.

Лекарствени взаимодействия

Флутиказон фуроат се очиства бързо чрез екстензивен метаболизъм при първо преминаване медииран от цитохром P450 3A4. Въз основа на данни за друг глюкокортикостероид (флутиказон пропионат), който се метаболизира от CYP3A4, не се препоръчва едновременното прилагане с ритонавир, поради риск от повишаване на системната експозиция на флутиказон фуроат. Препоръчва се повишено внимание при едновременно прилагане на флутиказон фуроат с мощни инхибитори на CYP3A4, тъй като не може се изключи възможно повишаване на системната експозиция. При проучване за лекарствени взаимодействия на назално приложен флутиказон фуроат с мощния инхибитор на CYP3A4 - кетоконазол са наблюдавани повече пациенти с измерими концентрации на флутиказон фуроат в групата на кетоконазол (6 от 20 пациенти), в сравнение с групата на плацебо (1 от 20 пациенти). Това малко повишаване на експозицията не е довело до статистически значима разлика в 24-часовите серумни нива на кортизола между двете групи.

Данните за индукция и инхибиране на ензима предполагат, че при клинично значимите назални дози няма теоретична основа да се очакват взаимодействия между флутиказон фуроат и медиирания от цитохром Р450 метаболизъм на други съединения. Поради тази причина не са провеждани клинични изпитвания за проучване на взаимодействията на флутиказон фуроат с други лекарства.

Фармакологични характеристики

Механизъм на действие

Флутиказон фуроат е синтетичен трифлуориран кортикостероид с изразено противовъзпалително действие. Точният механизъм на действие на флутиказон фуроат върху симптомите на ринит не е известен. Доказано е, че глюкокортикостероидите имат широк спектър на действие върху различни видове клетки (например мастоцити, еозинофили, неутрофили, макрофаги, лимфоцити) и медиатори (например хистамин, ейкозаноиди, цитокини), участващи във възпалителните реакции. Специфичните ефекти на флутиказон фуроат, демонстрирани в in vitro и in vivo модели, включват активиране на отговора към кортикостероиди, инхибиране на провъзпалителни транскрипционни фактори като NFkB и инхибиране на антиген-индуцирана белодробна еозинофилия при сенсибилизирани плъхове. Доказано е in vitro, че флутиказон фуроат проявява афинитет на свързване към човешки глюкокортикоидни рецептори, който е приблизително 29,9 пъти по-висок от този на дексаметазон и 1,7 пъти по-висок от този на флутиказон пропионат. Клиничното значение на тези резултати не е известно.

Абсорбция

Флутиказон фуроат претърпява непълна абсорбция и екстензивен метаболизъм при първо преминаване през черния дроб и червата, което води до пренебрежима системна експозиция. Назалното прилагане на 110 микрограма веднъж дневно обикновено не води до измерими плазмени концентрации (под 10 пикограма/милилитър). Абсолютната бионаличност за флутиказон фуроат, приложен назално е 0,50 %, следователно ще има по-малко от 1 микрограм флутиказон фуроат в системното кръвообращение след прилагане на 110 микрограма.

Разпределение

Свързването с плазмените протеини на флутиказон фуроат е повече от 99 %. Флутиказон фуроат се разпределя значително с обем на разпределение в стационарно състояние средно 608 литра.

Биотрансформация

Флутиказон фуроат се очиства бързо (тотален плазмен клирънс 58,7 литра/час) от системното кръвообращение, основно чрез метаболизирането му в черния дроб до неактивен 17бета-карбоксилен метаболит (GW694301X) от цитохром P450 ензима CYP3A4. Основният път на метаболизъм е хидролиза на S-флуорометил карботиоатната функционална група до образуване на метаболита 17бета-карбоксилна киселина. In vivo проучвания са показали липса на данни за разцепване на фуроатната част до образуване на флутиказон.

Елиминиране

Елиминирането е главно с фекалиите след перорално или интравенозно приложение, което показва екскреция на флутиказон фуроат и метаболитите му чрез жлъчката. След интравенозно приложение полуживотът в елиминационната фаза е средно 15,1 часа. Екскрецията в урината съставлява съответно, около 1 % и 2 % от перорално и интравенозно приложената доза.

Дозировка

Флутиказон фуроат е под формата на спрей е само за интраназално приложение. Назалното устройство трябва да се разклати преди употреба. Устройството се подготвя за първа употреба чрез натискане на бутона за освобождаване на спрея най-малко 6 пъти (докато се види изпръскване на фина мъгла), докато устройството се държи в изправено положение. Повторно настройване (приблизително 6 изпръсквания докато се види фина мъгла) е необходимо, само ако капачката не е била поставена повече от 5 дни или устройството не е било използвано 30 или повече дни.

Възрастни и юноши (12 и повече години)

Препоръчваната начална доза е две впръсквания (27,5 микрограма флутиказон фуроат на впръскване) във всяка ноздра веднъж дневно (обща дневна доза 110 микрограма). При постигане на задоволителен контрол върху симптомите доза, намалена до едно впръскване дневно във всяка ноздра (обща дневна доза 55 микрограма) може да е ефективна за поддържане на състоянието. Дозата трябва да се титрира до най-ниската концентрация, с която се поддържа ефективен контрол на симптомите.

Деца (възраст от 6 до 11 години)

Препоръчваната начална доза е едно впръскване (27,5 микрограма флутиказон фуроат на впръскване) във всяка ноздра веднъж дневно (обща дневна доза 55 микрограма). Пациентите, които не се повлияват достатъчно от лечение с едно впръскване във всяка ноздра веднъж дневно (обща дневна доза 55 микрограма) могат да прилагат две впръсквания във всяка ноздра веднъж дневно (обща дневна доза 110 микрограма). При постигане на задоволителен контрол върху симптомите се препоръчва намаляване на дозата до едно впръскване дневно във всяка ноздра (обща дневна доза 55 микрограма). За постигане на пълна терапевтична полза се препоръчва редовна употреба по схема. Начало на действието се наблюдава не по-рано от 8 часа след първоначалното прилагане. Въпреки това, може да са необходими няколко дни за постигане на максимална полза от лечението и пациентите трябва да са информирани, че симптомите им ще се подобрят при продължителен и редовен прием. Продължителността на лечението трябва да бъде ограничена до период, съответстващ на експозицията на алергени.

Заглавно изображение: CCO Public domain