нитазоксанид (nitazoxanide) | ATC P01AX11

Нитазоксанидът принадлежи към класа лекарства, известни като тиазолиди. Това е синтетично производно на 5-нитротиазолил салициламид за лечение на паразитни инвазии. В тялото той бързо се превръща в своя активен метаболит, тизоксанид, чрез отделяне на ацетилната група.

Нитазоксанид е широкоспектърно антиинфекциозно лекарство, което значително модулира оцеляването, растежа и пролиферацията на редица извънклетъчни и вътреклетъчни протозои, хелминти, анаеробни и микроаерофилни бактерии, в допълнение към вирусите.

Показания

Нитазоксанидът е ефективно лечение от първа линия за инфекция от вида Blastocystis и е показан за лечение на инфекция от Cryptosporidium parvum или Giardia lamblia при имунокомпетентни възрастни и деца. Също така е ефективна възможност за лечение на инфекции, причинени от други протозои и хелминти (например Entamoeba histolytica, Hymenolepis nana, Ascaris lumbricoides и Cyclospora cayetanensis).

Хроничен хепатит В

Самостоятелния нитазоксанид е показал предварителни доказателства за ефикасност при лечението на хроничен хепатит В за едногодишен курс на лечение. Нитазоксанид 500 милиграма два пъти дневно води до намаляване на серумната HBV ДНК при всичките 4 HBeAg-положителни пациенти, с неоткриваема HBV ДНК при 2 от 4 пациенти, загуба на HBeAg при 3 пациенти и загуба на HBsAg при един пациент. Седем от 8 HBeAg-отрицателни пациенти, лекувани с нитазоксанид 500 милиграма два пъти дневно, са имали неоткриваема HBV ДНК, а 2 са имали загуба на HBsAg. Освен това монотерапията с нитазоксанид в един случай и нитазоксанид плюс адефовир в друг случай доведе до неоткриваема HBV ДНК, загуба на HBeAg и загуба на HBsAg. Тези предварителни проучвания показват по-висока степен на загуба на HBsAg в сравнение, с която и да е лицензирана към момента терапия за хроничен хепатит В. Сходният механизъм на действие на интерферон и нитазоксанид предполага, че самостоятелната терапия с нитазоксанид или нитазоксанид в комбинация с нуклеоз(т)идни аналози имат потенциал за увеличаване на загубата на HBsAg, което е крайната крайна точка на терапията.

Хроничен хепатит С

Romark първоначално решава да се съсредоточи върху възможността за лечение на хроничен хепатит С с нитазоксанид. Лекарството привлече интерес от хепатологичната общност след три фаза II клинични изпитвания, включващи лечение на хепатит С с нитазоксанид, дадоха положителни резултати за ефикасност на лечението и подобна на плацебо поносимост без никакви признаци на токсичност. Мета-анализ от 2014 година заключава, че предишните проведени изпитания са били с ниско качество и са задържани с риск от пристрастия. Авторите заключават, че са необходими повече рандомизирани проучвания с нисък риск от пристрастия, за да се определи дали нитазоксанид може да се използва като ефективно лечение за пациенти с хроничен хепатит С.

Противопоказания

Нитазоксанидът е противопоказан само при пациенти, които са имали реакция на свръхчувствителност към нитазоксанид или неактивните съставки на нитазоксанидна формулировка.

Бременност и кърмене

Не е наблюдавана тератогенност или фетотоксичност при репродуктивни проучвания при животни с прилагане на нитазоксанид на бременни плъхове и зайци по време на органогенезата при експозиции съответно 30 и 2 пъти, експозицията при максимална препоръчвана доза при хора от 500 милиграма два пъти дневно въз основа на телесната повърхност.

Ползите за развитието и здравето от кърменето трябва да се вземат предвид заедно с клиничните нужди на майката и всички потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от терапията или от основното състояние на майката.

Предупреждения и предпазни мерки

Безопасността и ефикасността не са установени при HIV положителни или пациенти с имунен дефицит.

Неизвестни ефекти при чернодробно/бъбречно увреждане.

Безопасността и ефикасността на суспензията при деца под 1 година не са установени.

Безопасността и ефикасността на таблетките при деца под 12 години не са установени.

Нежелани лекарствени реакции

Страничните ефекти на нитазоксанид не се различават значително от плацебо лечението на ламблиоза. Тези симптоми включват:

• стомашна болка
• главоболие
• разстроен стомах
• повръщане
• обезцветена урина
• прекомерно уриниране
• кожен обрив
• сърбеж
• треска
• грипен синдром

Нитазоксанидът изглежда не причинява значителни неблагоприятни ефекти, когато се приема от здрави възрастни.

Симптоми на предозиране

Няма данни за предозиране на нитазоксанид. При проучвания при гризачи и кучета пероралната LD50 е по-висока от 10 грама/килограм. Еднократни перорални дози до 4000 милиграма нитазоксанид са давани на здрави възрастни доброволци без сериозни неблагоприятни ефекти. Стомашна промивка може да е подходяща скоро след перорално приложение, ако настъпи предозиране. Трябва също да се прилага поддържащо и симптоматично лечение.

Според предишни проучвания, по-малко от 1% от пациентите на възраст 12 и повече години, участващи в клинични изпитвания с нитазоксанид , са страдали от следните нежелани реакции:

• астения
• треска
• болка
• алергична реакция
• болка в таза
• болка в гърба
• втрисане
• треска
• грипоподобен синдром
• замаяност
• сънливост
• безсъние
• тремор
• хипестезия
• повръщане
• диспепсия
• анорексия
• метеоризъм
• запек
• сухота в устата
• жажда
• дизурия
• аменорея
• метрорагия
• болка в бъбреците
• оток на срамните устни
• анемия
• обрив
• пруритус
• болка в ушите
• епистаксис
• белодробно заболяване
• фарингит
• тахикардия
• синкоп
• хипертония
• миалгия
• крампи на долни крайници

Фармакологични характеристики

Общият ефект на това лекарство е предотвратяването на активността на микробите чрез прекъсване на важни енергийни пътища за оцеляване и пролиферация. Нитазоксанидът проявява антипротозойна активност чрез намеса в реакцията на електронен трансфер, зависима от пируват фередоксин/флаводоксин оксидоредуктаза, съществена реакция, необходима за анаеробен енергиен метаболизъм на различни микроорганизми. Следователно спорозоитите от Cryptosporidium parvum и трофозоитите от Giardia lamblia се инхибират, облекчавайки симптомите на диария. Намесата в PFOR ензимно-зависимата реакция на пренос на електрони може да бъде само един от многото пътища, по които нитазоксанидът проявява антипротозойна активност.

Механизъм на действие

Смята се, че най-широко приетият механизъм на нитазоксанид е нарушаването на енергийния метаболизъм в анаеробните микроби чрез инхибиране на пируват: фередоксин/флаводоксин оксидоредуктаза (PFOR) цикъл. При паразитните протозои нитазоксанидът също предизвиква лезии в клетъчните мембрани и деполяризира митохондриалната мембрана, като същевременно инхибира ензимите хинон оксидоредуктаза NQO1, нитроредуктаза-1 и протеин дисулфид изомераза. В допълнение, това лекарство също така инхибира глутатион-S-трансферазата (основен детоксикиращ ензим) и модулира гена Avr-14, кодиращ субединицата от алфа-тип на глутамат-зависим хлориден йонен канал, присъстващ в нематодите. Освен добре разбраното си неконкурентно инхибиране на PFOR в анаеробни бактерии, нитазоксанид също демонстрира различни други антибактериални механизми. Той инхибира пируват дехидрогеназата в E. Coli, нарушава мембранния потенциал и рН хомеостазата в Mycobacterium tuberculosis, потиска пътя шаперон на грам-отрицателните бактерии и стимулира аутофагията на макрофагите на гостоприемника при пациенти с туберкулоза. Нитазоксанид също потиска вирусния репликация чрез инхибиране на узряването на вирусния хемаглутинин и вирусния транскрипционен фактор незабавно ранен 2 (IE2), както и чрез активиране на еукариотния фактор за иницииране на транслацията 2алфа (антивирусен вътреклетъчен протеин). И накрая, нитазоксанид проявява инхибиторен ефект върху прогресията на туморните клетки чрез промяна на детоксикацията на лекарството (глутатион-S-трансфераза Р1), разгънат протеинов отговор, автофагия, антицитокинова активност и инхибиране на c-Myc 2.

Абсорбция

Относителната бионаличност на суспензията в сравнение с таблетката е 70%. Когато се приемат с храна, AUC и Cmax се повишават съответно два пъти и 50% за таблетката и съответно 45 до 50% и около 10% за пероралната суспензия.

Свързване с протеини

Много висок (повече от 99%), свързан с протеини в кръвната плазма.

Метаболизъм

Активният метаболит на това лекарство е тизоксанид (дезацетил-нитазоксанид). Първоначалната реакция в метаболитния път на нитазоксанид е хидролиза до тизоксанид, последвана от конюгация, главно чрез глюкурониране до тизоксанид глюкуронид.

Бионаличността на пероралната суспензия на това лекарство не е еквивалентна на тази на пероралните таблетки. В сравнение с таблетката, бионаличността на суспензията е 70%.

Когато се приема с храна, AUCt на тизоксанид и тизоксанид глюкуронид в плазмата се повишава до почти два пъти, а максималната концентрация се повишава с почти 50% в сравнение с тези при поглъщане без етикет на храната.

Когато пероралната суспензия се приема с храна, AUC на тизоксанид и тизоксанид глюкуронид се увеличава с приблизително 50%, а Cmax се повишава с по-малко от 10%.

Път на елиминиране

Низоксанидът се екскретира в урината, жлъчката и изпражненията, а тизоксанид глюкуронидът се екскретира в урината и жлъчката. Приблизително 2/3 от пероралната доза нитазоксанид се екскретира с изпражненията и 1/3 с урината.

Клирънс

Нитазоксанидът се изчиства в урината и изпражненията. Метаболитът тизоксанид също се открива в урината, плазмата и кърмата. Лекарството не се открива непроменено в урината.

Лекарствени взаимодействия

Поради изключително високото свързване с плазмените протеини (над 99,9%) на метаболита на нитазоксанид, тизоксанид, едновременната употреба на нитазоксанид с други силно свързани с плазмените протеини лекарства с тесен терапевтичен индекс (например варфарин) повишава риска от лекарствена токсичност. In vitro доказателства сочат, че нитазоксанидът не засяга системата CYP450.

Дозировка

Понастоящем нитазоксанидът се предлага в две перорални лекарствени форми: таблетка и перорална суспензия. Преди прилагане на лекарството е необходима медицинска консултация за определяне на подходящото лечение. Във всеки случай обикновено се приема в продължение на 3 дни на 12-часови интервали и с храна. Нитазоксанидът не лекува дехидратация, причинена от прекомерна диария, така че трябва да се гарантира, че индивидът възстановява течностите.

При диария, причинена от Cryptosporidium Parvum или Giardia Lamblia, нитазоксанид се прилага 500 милиграма перорално на всеки 12 часа, в продължение на 3 дни.

Заглавно изображение: CCO Public domain