мемантин (memantine) | ATC N06DX01

Мемантин (1-амино-3,5-диметиладамантан) е производно на амантадин. Той има две допълнителни метилови групи в сравнение с амантадин. Първоначално лекарството е предложено като подходящо за лечение на болестта на Паркинсон, подобно на амантадин.

Мемантин е лекарствен продукт, регистриран за лечение на пациенти с умерена до тежка форма на болестта на Алцхаймер. Той не лекува причината за заболяването, но може да позволи на пациентите да функционират самостоятелно за малко по-дълго време.

Мемантинът е открит за първи път през 1963 година. Той е одобрен за медицинска употреба в Германия през 1989 година, в Европейския съюз през 2002 година и в Съединените щати през 2003 година.

Показания

Мемантинът е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на умерена до тежка деменция на Алцхаймер.

Мемантин може да се използва не по предназначение за състояния като:

• лека до умерена деменция на Алцхаймер
• съдова деменция
• хронична болка
• психиатрични разстройства и леко когнитивно увреждане
• случаи на мозъчни метастази при пациенти с благоприятна прогноза, подложени на лъчева терапия на главен мозък

Противопоказания

Свръхчувствителност към мемантин.

Предупреждения и предпазни мерки

Препоръчва се повишено внимание при пациенти с епилепсия, предишна анамнеза за гърчове или пациенти с предразполагащи фактори за епилепсия.

Трябва да се избягва едновременната употреба на N-метил-D-аспартат (NMDA)-антагонисти като амантадин, кетамин или декстрометорфан. Тези съединения действат на същата рецепторна система като мемантин и следователно нежеланите реакции (главно свързани с централната нервна система) могат да бъдат по-чести или по-изразени.

Някои фактори, които могат да повишат pH на урината, може да наложат внимателно наблюдение на пациента. Тези фактори включват драстични промени в диетата, например от месоядна към вегетарианска диета или масово поглъщане на алкализиращи стомашни буфери. Също така рН на урината може да бъде повишено при състояния на бъбречна тубуларна ацидоза или тежки инфекции на пикочните пътища с Proteus.

В повечето клинични изпитвания са изключени пациенти със скорошен миокарден инфаркт, некомпенсирана застойна сърдечна недостатъчност (NYHA III-IV) или неконтролирана хипертония. В резултат на това са налични само ограничени данни и пациентите с тези състояния трябва да бъдат внимателно наблюдавани.

Педиатрични пациенти: Безопасността и ефективността на мемантин хидрохлорид не са установени при педиатрични пациенти.

По-възрастни пациенти: Не е необходимо коригиране на дозата на мемантин, тъй като фармакокинетиката при възрастни и по-възрастни пациенти е сходна.

Пол: След прилагане на многократни дози мемантин хидрохлорид от 20 милиграма дневно, пациентите от женски пол са имали около 45% по-висока експозиция от мъжете. Въпреки това, няма разлика в експозицията, когато се вземе предвид телесното тегло.

Бременност и кърмене

Мемантин се счита за лекарство от категория B за бременност. Няма достатъчно данни за употребата на мемантин и свързаните рискове за развитието при бременни жени. Някои неблагоприятни ефекти върху развитието (намалено телесно тегло и осификация на скелета) са наблюдавани при потомството на плъхове, когато мемантин е прилаган по време на бременност в дози, свързани с минимална токсичност за майката. Обикновено тези дози са по-високи от максималната препоръчвана дневна доза при хора. Рискът от големи вродени аномалии и спонтанен аборт е неизвестен.

Не е известно дали приложеният мемантин се екскретира в човешкото мляко, засяга кърмачетата или засяга производството на мляко. Препоръката е да се вземат предвид ползите за развитието и здравето от кърменето заедно с клиничните нужди на майката.

Нежелани лекарствени реакции

Най-честите неблагоприятни ефекти на мемантин в клинични проучвания включват:

• замаяност
• главоболие
• объркване
• диария
• запек

Допълнителни неблагоприятни ефекти включват умора, болка, хипертония, наддаване на тегло, халюцинации, объркване, агресивно поведение, повръщане, коремна болка и незадържане на урина.

Не чести (пост маркетингово наблюдение, клинични проучвания или доклади за случаи) нежелани реакции са изброени по-долу:

• Неврологични: анормална походка, мозъчен инфаркт, мозъчносъдов инцидент, вътречерепен кръвоизлив, гърчове, сънливост, тардивна дискинезия, невролептичен малигнен синдром
• Сърдечно-съдови: брадиаритмия, сърдечна недостатъчност, инфаркт на миокарда, периферен оток, синкоп, тахикардия
• Ендокринни: промяна на теглото
• Стомашно-чревни: загуба на апетит, гадене
• Хематологични: анемия
• Чернодробни: хепатит, чернодробна недостатъчност
• Бъбречни: остра бъбречна недостатъчност, инфекция на пикочните пътища
• Респираторни: бронхит, пневмония, инфекция на горните дихателни пътища
• Дерматологични: обрив, синдром на Stevens-Johnson
• Мускулно-скелетна: артралгия
• Други: нараняване при падане, грипоподобни симптоми, злокачествен невролептичен синдром

Предозиране

Относително големи предозирания (съответно 200 милиграма и 105 милиграма/ден за 3 дни) се свързват или само със симптоми на умора, слабост и/или диария, или без симптоми.

В случаите на предозиране под 140 милиграма или неизвестна доза пациентите разгръщат симптоми от страна на централната нервна система (обърканост, сънливост, сънливост, световъртеж, възбуда, агресия, халюцинации и нарушение на походката) и/или от стомашно-чревен произход (повръщане и диария).

В най-екстремния случай на предозиране пациентът оцелява след перорален прием на общо 2000 милиграма мемантин с ефекти върху централната нервна система (кома за 10 дни, а по-късно диплопия и възбуда). Пациентът получава симптоматично лечение и плазмафереза. Пациентът се възстановява без трайни последствия.

Предозирането на мемантин може да доведе до няколко признака и симптоми. Те могат да включват:

• възбуда
• астения
• объркване
• зрителни халюцинации
• световъртеж
• кома
• забавено движение
• сънливост
• замаяност
• летаргия
• загуба на съзнание
• ЕКГ промени
• брадикардия
• повишено кръвно налягане
• психоза
• безпокойство
• ступор
• нестабилна походка
• повръщане
• слабост.

Клиницистите трябва да са наясно с тези потенциални ефекти, когато използват мемантин самостоятелно или в комбинация с други лекарства и/или алкохол.

Според литературни източници, известните неблагоприятни ефекти при едновременно приемане с антидиабетни лекарства включват кома, диплопия и възбуда - продължителната употреба води до повишени нива на серумна пикочна киселина, серумна алкална фосфатаза и нисък брой на тромбоцитите.

Лекарствени взаимодействия

Поради фармакологичните ефекти и механизма на действие на мемантин могат да възникнат следните взаимодействия:

• Начинът на действие предполага, че ефектите на L-dopa, допаминергичните агонисти и антихолинергичните средства могат да бъдат засилени от съпътстващо лечение с NMDA-антагонисти като мемантин. Ефектите на барбитуратите и невролептиците могат да бъдат намалени. Едновременното приложение на мемантин със спазмолитични средства, дантролен или баклофен, може да промени техните ефекти и може да се наложи коригиране на дозата.
• Едновременната употреба на мемантин и амантадин трябва да се избягва, поради риск от фармакотоксична психоза. И двете съединения са химически свързани NMDA-антагонисти. Същото може да важи и за кетамин и декстрометорфан. Има един публикуван случай на възможен риск и за комбинацията от мемантин и фенитоин.
• Други активни вещества като циметидин, ранитидин, прокаинамид, хинидин, хинин и никотин, които използват същата бъбречна катионна транспортна система като амантадин, също е възможно да взаимодействат с мемантин, което води до потенциален риск от повишени плазмени нива.
• Може да има възможност за намалено серумно ниво на хидрохлоротиазид, когато мемантин се прилага едновременно с него.
• В пост маркетинговия опит са докладвани изолирани случаи с повишения на международното нормализирано съотношение (INR) при пациенти, лекувани едновременно с варфарин. Въпреки че не е установена причинно-следствена връзка, препоръчително е внимателно проследяване на протромбиновото време или INR при пациенти, лекувани едновременно с перорални антикоагуланти.
• При фармакокинетични проучвания с еднократна доза при млади здрави индивиди не е наблюдавано релевантно взаимодействие на мемантин с глибурид/метформин или донепезил.
• В клинично проучване при млади здрави индивиди не е наблюдаван значим ефект на мемантин върху фармакокинетиката на галантамин.
• Мемантин не инхибира CYP 1A2, 2A6, 2C9, 2D6, 2E1, 3A, флавин-съдържаща монооксигеназа, епоксидна хидролаза или сулфатиране in vitro.

Фармакологични характеристики

Мемантин е неконкурентен антагонист на подтипа NMDA на глутаматните рецептори в централната нервна система (ЦНС). Смята се, че болестта на Алцхаймер се причинява от свръхстимулация на глутамат, основната възбуждаща аминокиселина в ЦНС, което води до ексцитотоксичност и невронална дегенерация. NMDAR е волтаж-зависим катионен канал, блокиран от магнезиеви йони във физиологично нестимулирано състояние. Стимулираният магнезий се измества, позволявайки приток на калций и активиране. При болестта на Алцхаймер патологичната свръхстимулация на рецептора причинява хронично активно състояние. Мемантинът противодейства на прекомерната стимулация.

Мемантинът също проявява антагонистична активност при серотонинергичния тип 3 (5-HT3) и никотиновите ацетилхолинови рецептори. Мемантинът няма активност при гама-аминомаслената киселина (GABA), бензодиазепиновите, допаминовите, адренергичните, хистаминовите или глициновите рецептори или за волтаж-зависимите калциеви, натриеви или калиеви канали.

Абсорбция: Пиковата плазмена концентрация на мемантин се постига около 9 до 12 часа след дозата след многократни дози мемантин хидрохлорид капсули с удължено освобождаване. Независимо дали капсулите с удължено освобождаване на мемантин хидрохлорид се приемат с храна или на празен стомах, няма разлика в Cmax или AUC. Пиковите плазмени концентрации обаче се достигат около 18 часа и 25 часа след прием с храна и съответно на празен стомах.

Разпределение: Свързването на мемантин с плазмените протеини е 45%. Средният обем на разпределение на мемантин е 9 до 11 литра/килограм.

Метаболизъм: Мемантин се метаболизира частично в черния дроб. Чернодробната микрозомална ензимна система, по-специално CYP450, не повлиява значително разграждането на мемантин.

Елиминиране: По-голямата част от мемантина се елиминира чрез урината, без да претърпява никакви промени. Елиминационният полуживот е около 60 до 80 часа. Приблизително 48% от приложеното лекарство се елиминира непроменено с урината. Останалата част се трансформира в 3 полярни метаболита с минимална NMDAR антагонистична активност. Тези метаболити включват N-глюкуронидния конюгат, 6-хидрокси-мемантин и 1-нитрозо-дезаминиран мемантин. 74% от приложената доза се екскретира като сума от изходното лекарство и N-глюкуронидния конюгат. Бъбречният клирънс включва активна тубулна секреция, модерирана от рН-зависима тубулна реабсорбция.

Дозировка

Мемантин е под формата на таблетки за перорален прием. Отпуска се по лекарско предписание. Таблетката трябва да се прилага веднъж дневно и трябва да се приема по едно и също време всеки ден. Филмираните таблетки могат да се приемат със или без храна.

Лечението трябва да бъде започнато и наблюдавано от лекар с опит в диагностиката и лечението на деменция на Алцхаймер. Поносимостта и дозировката на мемантин трябва да се преоценяват редовно, за предпочитане в рамките на три месеца след началото на лечението. След това клиничната полза от мемантин и толерантността на пациента към лечението трябва да се преоценяват редовно в съответствие с настоящите клинични указания. Поддържащото лечение може да продължи, докато терапевтичната полза е благоприятна и пациентът понася лечението с мемантин. Преустановяването на мемантин трябва да се обмисли, когато вече няма данни за терапевтичен ефект или ако пациентът не понася лечението.

Максималната дневна доза е 20 милиграма на ден. За да се намали рискът от нежелани реакции, поддържащата доза се постига чрез титриране в посока нагоре с 5 милиграма на седмица през първите 3 седмици, както следва:

• Седмица 1 (ден 1-7): Пациентът трябва да приема 5 милиграма на ден в продължение на 7 дни.
• Седмица 2 (ден 8-14): Пациентът трябва да приема 10 милиграма на ден в продължение на 7 дни.
• Седмица 3 (ден 15-21): Пациентът трябва да приема 15 милиграма на ден в продължение на 7 дни.
• От седмица 4 нататък: Пациентът трябва да приема 20 милиграма на ден.

Препоръчителната поддържаща доза е 20 милиграма на ден.

Въз основа на клиничните проучвания препоръчителната доза за пациенти на възраст над 65 години е 20 милиграма на ден (две таблетки от 10 милиграма веднъж дневно), както е описано по-горе.

Заглавно изображение: Chem Sim 2001, via Wikimedia Commons