глутетимид (glutethimide) | ATC N05CE01

Глутатимидът е хипнотичен седатив, който е въведен в медицинската терапия през 1954 година като валидна и безопасна алтернатива на барбитуратите за лечение на безсъние. В някои отношения лекарството поддържа потискащ ефект върху централната нервна система (ЦНС), подобен на този на барбитуратите. След кратък период на употреба е било ясно на всички клиницисти, че глутетимидът е в състояние да причини пристрастяване и симптоми на абстиненция, толкова тежки и подобни на тези на барбитуратите.

Показания

Глутатимид е показан при краткосрочно (3-7 дни) лечение на безсъние. Понастоящем други хипнотични вещества се предпочитат пред глутетимида, които в сравнение с него имат същите терапевтични предимства и които са потенциално по-малко токсични.

Също така се използва за предотвратяване на жълтеница при новородени и за намаляване на мускулния тремор при възрастни. Както при други по-стари лекарства, като барбитурати и мепробамат, глутетимидът трябва да се избягва за лечение на безсъние. Това води до висок потенциал за прекомерна консумация и предозирането му е опасно.

Противопоказания

Глутатимид е противопоказан при случаи на известна свръхчувствителност и при пациенти с порфирия.

Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с бъбречна и дихателна недостатъчност. Поради антимускариновата си активност, лекарството трябва да се прилага с изключително внимание и при лица, страдащи от хипертрофия на простатата, стенозираща пептична язва, пилоро-дуоденална обструкция, обструкция на пикочните пътища, закритоъгълна глаукома, сърдечни аритмии.

Глутатимидът предизвиква седация и пациентите, които го приемат, трябва да избягват всяка дейност, която изисква внимание и бързи рефлекси (например опасни работни места или шофиране на моторни превозни средства). Продължителната употреба на лекарството може да доведе до толерантност, физическа и психологическа зависимост, подобна на тази, причинена от барбитуратите.

Предупреждения и предпазни мерки

При приемане на глутетимид повече от 10-14 дни се развива пристрастяване.

В случай на продължителна употреба на повишени дози от лекарството, лечението не трябва да се отменя внезапно, тъй като са възможни такива явления като гадене, тремор и конвулсии. Лекарството не трябва да се предписва на хора, занимаващи се с потенциално опасни дейности, изискващи повишено внимание.

Глутетимидът е индуктор на ензима CYP2D6. Когато се приема с кодеин (известен по улиците като "hits"), той позволява на тялото да преобразува по-големи количества кодеин в морфин. Общият седативен ефект на глутетимида също допринася за ефекта на комбинацията. Той предизвиква интензивна, дълготрайна еуфория, подобна на интравенозната употреба на хероин. Редица смъртни случаи са настъпили от злоупотреба с тази комбинация. Ефектът се използва и клинично, включително някои изследвания през 70-те години на миналия век в различни страни за използването му при внимателно наблюдавани обстоятелства като форма на орална заместителна терапия с опиоидни агонисти, например като средство за заместване, което може да бъде полезна алтернатива на метадона.

Бременност и кърмене

Глутетимидът е свързан с талидомид, може би най-известната фармацевтична причина за вродени дефекти при хора. При експерименти с плъхове и зайци глутетимидът не предизвиква видими физически вродени дефекти. Един експеримент установява, че смъртността при плъхове с пренатална експозиция на глутетимид е три пъти по-висока от тази на плъхове без експозиция на лекарството. Плъхове, преживели фетално излагане на глутетимид, проявяват необичайно поведение, но собственото им потомство се държи нормално.

Бременните жени рутинно са получавали глутетимид за безсъние, гадене и повръщане. Хората с достатъчна експозиция на плода могат да се родят зависими от лекарството. Глутетимидът се използва за улесняване на раждането. При кърмещи майки, приемащи лекарството, може да имат достатъчно глутетимид в кърмата, за да предизвика сънливост при кърмачетата.

Нежелани лекарствени реакции

Глутетимидът може да предизвика следните нежелани реакции:

• кожен обрив
• гадене
• седация
• замаяност
• главоболие
• депресия
• замаяност
• атаксия
• умствено объркване
• оток
• нощна диафореза
• повръщане
• ксеростомия
• еуфория
• неясен говор
• шум в ушите
• парадоксална възбуда
• замъглено зрение
• порфирия
• кръвни нарушения (тромбоцитопенична пурпура, апластична анемия, левкопения)

Предозиране

При хора минималната летална доза глутетимид е 5 грама. Токсичните и потенциално летални плазмени концентрации са средно 50 микрограм/милилитър.

Симптомите на предозиране са подобни на тези на предозиране с барбитурат, въпреки че има важни разлики. Появява се хипотония, респираторна депресия, шок, хипотермия, които могат да бъдат последвани и от треска. Могат да се проявят и антимускаринови ефекти като ксеростомия, мидриаза, адинамичен илеус, атония на пикочния мехур. При някои хора могат да възникнат други сериозни усложнения като белодробен или мозъчен оток, пиелонефрит и остра бъбречна некроза.

В сравнение с предозирането с барбитурати, дълбочината на комата варира (пациентът има кратки събуждания, последвани от рецидиви), респираторната депресия е по-слабо изразена, докато циркулаторната недостатъчност е по-сериозна.

Интоксикацията трябва да се лекува със стомашна промивка, продължително приложение на активен въглен и установяване на поддържаща терапия, включително адекватна хидратация. Лекарството има тенденция бавно да се освобождава от тъканните липиди, където се е отложило, което усложнява хода на лечението. В особено сериозни случаи някои клиницисти прибягват до перитонеална диализа или хемодиализа.

Лекарствени взаимодействия

Сместа от алкохол и глутетимид трябва да се избягва. Едновременното приложение на барбитурати или етилов алкохол може да засили потискащия ЦНС ефект. Амитриптилин и имипрамин засилват антихолинергичните ефекти на лекарството. Глутетимидът е индуктор на чернодробните микрозомални ензими. Лекарството предизвиква повишаване на метаболизма на кумариновите антикоагуланти и следователно намаляване на техния ефект. Продължителното приложение на глутетимид може да повиши метаболизма на витамин D.

Антихистамините трябва да се използват внимателно с глутетимид. Експериментите с животни показват, че инжектирането на основния активен компонент на марихуаната, тетрахидроканабинол, повишава силата на глутетимида, като по този начин увеличава риска от предозиране.

Фармакологични характеристики

Механизмът на действие на лекарството все още не е известен. Дозировките, които могат да предизвикат хипноза, също могат да причинят мозъчна депресия и дълбок сън.

Особено високите дози могат вместо това да причинят обща анестезия и да накарат пациента да изпадне в дълбока депресия на респираторния и вазомоторния център. Подобно на класа барбитурати, дозите глутетимид, които предизвикват хипноза, също потискат REM фазата на съня. Глутетимидът има антихолинергична активност, която при пациентите се доказва от мидриаза, инхибиране на слюнчената секреция и чревната подвижност. Лекарството действа и като ензимен индуктор.

След перорално приложение глутетимид се абсорбира неравномерно от стомашно-чревния тракт. След перорално приложение на 500 милиграма и 1 грам лекарство, пикови плазмени концентрации съответно от 2,9-7,1 микрограм/милилитър и 6,2-6,8 микрограм/милилитър се достигат в рамките на 1-6 часа от приемането.

Действието на глутетимида се проявява много бързо. След прилагане на хипнотична доза, сънят се индуцира в рамките на 30 минути и продължава 4-8 часа.

Обемът на разпределение е приблизително 3 литра/килограм телесно тегло. Свързването с плазмените протеини е приблизително 54%. Полуживотът на глутетимид е двуфазен. Стойността, свързана с крайната фаза, е включена в диапазона от 5-22 часа. Доказано е, че глутетимидът преминава през плацентата и може също да се екскретира в следи от кърмата.

Лекарството се метаболизира почти напълно в черния дроб. Десният (+) изомер се хидроксилира до 4-хидроксиглутетимид, докато левият (-) изомер се хидроксилира до 2-(1-хидроксиетил)-2-фенилглутаримид. След това и двата хидроксилирани метаболита се превръщат в глюкурониди и се подлагат на ентерохепатална циркулация. Около 2% от дозата се метаболизира до глутаконимид: този метаболит все още притежава известна хипнотична активност. Само 1-2% от дозата се екскретира с изпражненията. Приблизително 2% от глутетимид се екскретира в урината като непроменено лекарство в рамките на 24 часа. 4-хидрокси-2-етил-2-фенилглутаримид (4-HG) е метаболит, който има тенденция да се натрупва в плазмата и тъканите (и сред тях по-специално в мозъка), особено когато се приемат високи дози от лекарството. Учените са открили, че този метаболит може да допринесе за токсичното действие на глутетимида, въпреки че не всички са съгласни с този аспект.

Дозировка

Глутатимид се предлага под формата на таблетки за перорален прием, отпуска се по лекарско предписание. Обикновено при нарушения на съня се предписва доза от 250-500 милиграма 30 минути преди лягане. Ако е необходимо, дозата може да се повтори, но не по-рано от 4 часа.

За премедикация се предписват 250-500 милиграма вечер преди операцията, в деня на операцията - 0,5-1 грама 1 час преди анестезията. В 1-ви етап на раждане се предписва доза от 500 милиграма.

Заглавно изображение: CCO Public domain