пентобарбитал (pentobarbital) | ATC N05CA01

Пентобарбиталът е лекарство от семейството на барбитуратите, синтезирано през 1928 година, което може да се намери под формата на киселина или сол (солната форма е слабо разтворима във вода и етанол). Пентобарбиталът се използва главно като хипнотик, но сега употребата му е ограничена поради бързото развитие на зависимост от лекарството, както и възможното му предозиране.

Натриевият пентобарбитал се използва във високи дози за извършване на евтаназия, главно ветеринарна, но също и при асистирано самоубийство в страни, където тази практика е законна и причинява безболезнена смърт.

Показания

Пентобарбиталът е лекарство от класа на барбитуратите, което действа предимно върху централната нервна система. При ниски дози индикациите включват краткотрайни седативи за лечение на безсъние и като преанестезия за операция. При по-високи дози пентобарбиталът служи като антиконвулсант за контрол на възникващи пристъпи и медицински индуцирани коми. Пентобарбиталът често е обект на сравнение с фенобарбитал, друг барбитурат, при употребата на рефрактерен епилептичен статус. Проучванията са установили, че пентобарбиталът е по-добър с това, че има по-бързо проникване в мозъка и по-кратък полуживот, което го прави предпочитано лечение.

Обичайните нерегламентирани употреби са за контрол на вътречерепното налягане при пациенти с тежки мозъчни наранявания, церебрална исхемия и такива, лекувани за синдром на Reye. Някои американски щати го използват за смъртно наказание, но това остава широко противоречива тема и някои производители не позволяват продажбата му в затворите. По-често се използва от ветеринари за евтаназия и анестезия.

Противопоказания

Противопоказанията за употреба на пентобарбитал включват всякакви предишни реакции на свръхчувствителност към предишна употреба на лекарства или употреба на клас барбитурати. Други противопоказания включват пациенти с потисната дихателна функция и порфирия. Трябва да се избягва рязкото спиране на лекарството при тези на продължителна терапия. Препоръчва се да се внимава с употребата на това лекарство при възрастни хора, хора с бъбречно увреждане, чернодробно увреждане и хора с анамнеза за употреба на наркотици.

Предупреждения и предпазни мерки

Формиране на навик

Барбитуратите могат да образуват навик. При продължителна употреба може да възникне толерантност, психологическа и физическа зависимост. Пациенти, които имат психологическа зависимост от барбитурати, могат да увеличат дозата или да намалят интервала на дозиране без консултация с лекар и впоследствие да развият физическа зависимост от барбитурати. За да се сведе до минимум възможността от предозиране или развитие на зависимост, предписването и отпускането на седативно-хипнотични барбитурати трябва да бъде ограничено до необходимото количество за интервала до следващото назначение. Внезапното спиране след продължителна употреба при зависимото лице може да доведе до симптоми на отнемане, включително делириум, конвулсии и вероятно смърт. Барбитуратите трябва да се изтеглят постепенно от всеки пациент, за който е известно, че приема прекомерни дози за дълги периоди от време.

Интравенозно приложение

Твърде бързото приложение може да причини респираторна депресия, апнея, ларингоспазъм или вазодилатация с понижаване на кръвното налягане.

Остра или хронична болка

Трябва да се внимава, когато барбитуратите се прилагат на пациенти с остра или хронична болка, тъй като може да се предизвика парадоксална възбуда или важни симптоми могат да бъдат маскирани. Въпреки това, употребата на барбитурати като седативи в следоперативния хирургичен период и като допълнение към химиотерапията на рак е добре установена.

Употреба по време на бременност

Барбитуратите могат да причинят увреждане на плода, когато се прилагат на бременна жена. Ретроспективни проучвания, контролирани от случаите, предполагат връзка между консумацията на барбитурати от майката и по-високата от очакваната честота на фетални аномалии. След перорално или парентерално приложение, барбитуратите лесно преминават плацентарната бариера и се разпределят в тъканите на плода с най-високи концентрации в плацентата, черния дроб на плода и мозъка. Нивата в кръвта на плода се доближават до нивата в кръвта на майката след парентерално приложение. Симптомите на отнемане се появяват при бебета, родени от майки, които получават барбитурати през последния триместър на бременността. Ако това лекарство се използва по време на бременност или ако пациентката забременее, докато приема това лекарство, пациентката трябва да бъде уведомена за потенциалната опасност за плода.

Синергични ефекти

Едновременната употреба на алкохол или други депресанти на ЦНС може да доведе до допълнителни депресантни ефекти върху ЦНС.

Педиатрична невротоксичност

Публикуваните проучвания върху животни показват, че прилагането на анестетични и седативни лекарства, които блокират NMDA рецепторите и/или потенцират активността на GABA, увеличава невронната апоптоза в развиващия се мозък и води до дългосрочни когнитивни дефицити, когато се използва за повече от 3 часа. Клиничното значение на тези открития не е ясно. Въпреки това, въз основа на наличните данни се смята, че прозорецът на уязвимост към тези промени корелира с експозициите през третия триместър на бременността през първите няколко месеца от живота, но може да се простира до приблизително тригодишна възраст при хора.

Някои публикувани проучвания при деца предполагат, че подобни дефицити могат да възникнат след повтарящи се или продължителни експозиции на анестетици в ранна възраст и могат да доведат до неблагоприятни когнитивни или поведенчески ефекти. Тези проучвания имат съществени ограничения и не е ясно дали наблюдаваните ефекти се дължат на приложението на анестезия/седация или други фактори като операция или основно заболяване.

Анестетиците и седативните лекарства са необходима част от грижите за деца и бременни жени, нуждаещи се от операция, други процедури или тестове, които не търпят отлагане, и не е доказано, че конкретни лекарства са по-безопасни от други. Решенията относно графика на всяка избираема процедура, изискваща анестезия, трябва да вземат предвид ползите от процедурата, претеглени спрямо потенциалните рискове.

Бременност и кърмене

Доказано е, че барбитуратите причиняват увреждане на плода, ако се използват при бременни жени и са лекарства от категория D на бременността. Този клас лекарства могат да преминат през плацентарната бариера и да се разпределят в тъканта на плода с най-високи концентрации в черния дроб, мозъка и плацентата. От съществено значение е да се наблюдават кръвните нива на майката за безопасност на плода при всяка бременна жена, приемаща тези лекарства. Има документи за абстиненция при бебета, родени от майки, които са приемали барбитурати по време на бременност. Новородените трябва да се наблюдават внимателно за гърчове и свръхраздразнителност, тъй като това може да означава необходимост от лечение на отнемане. Симптомите могат да бъдат отложени до две седмици и изискват незабавно лечение, ако е показано.

Трябва да се внимава, когато барбитурат се прилага на кърмачка, тъй като малки количества барбитурати се екскретират в млякото.

Нежелани лекарствени реакции

Основните нежелани реакции, свързани с употребата на пентобарбитал, са ефекти върху централната нервна система, включително:

• променен психичен статус
• възбуда
• объркване
• сънливост
• респираторна депресия
• брадикардия
• хипотония
• сърдечно-съдов колапс
• синкоп.

Други значителни странични ефекти включват:халюцинации

• главоболие
• безсъние
• гадене
• повръщане
• хепатотоксичност
• мегалобластна анемия
• ангиоедем
• локални реакции на мястото на инжектиране
• ларингоспазъм
• бронхоспазъм
• апнея
• хиперкинезия.

Предозиране

Токсичните дози пентобарбитал се появяват при приблизително 1 грам при повечето възрастни, като смъртта настъпва при 2 до 10 грама. Терапевтичните стойности на пентобарбитала зависят от очаквания терапевтичен ефект. За седация е 1 до 5 микрограма/милилитър. За лечение на вътречерепно налягане е 30 до 40 микрограма/милилитър, а за терапевтична кома е 20 до 50 микрограма/милилитър. Токсичните стойности за седация са по-големи от 10 микрограма/милилитър. Времето до стационарно състояние при възрастни е 3 до 6 дни. Параметрите за наблюдение включват ЕЕГ и серумни нива на лекарството. Други неща, които трябва да имате предвид при оценката за токсичност, са пълна кръвна картина, чернодробни функционални тестове и съотношение на уреен азот в кръвта (BUN) към креатинин, при пациенти на продължително лечение. Клиницистите трябва да са наясно, че пентобарбиталът често се бърка с фенобарбитал, различно лекарство с различни разлики в дозировката.

Пентобарбиталът е високорисково лекарство, създаващо навик, категоризирано от Федералния закон за контролираните вещества в списък II на DEA. Толерантност, физическа зависимост и психологически ефекти могат да възникнат при пациенти с продължителна употреба. Оценките са, че над 400 милиграма дневно за повече от 90 дни е прагът за развитие на зависимост. Дози от 600 до 800 милиграма дневно за повече от 35 дни корелират с гърчовете на отнемане. Симптомите на остра интоксикация включват промени в походката и речта и неврологични прояви. Хроничната интоксикация показва объркване, възбуда, безсъние и генерализирани миалгии. Малко отнемане се наблюдава в рамките на 8 до 12 часа, а голямо отнемане в рамките на 16 часа, продължаващо до една седмица след спиране на лекарството. Лечението на зависимостта включва внимателно наблюдение и постепенно спиране на лекарството чрез малки понижавания на дозата в продължение на много седмици – бебета с физическа зависимост обикновено се проявяват с хиперактивност, нарушения на съня и хиперрефлексия. Лечението на абстиненция при тази популация обикновено обхваща две седмици.

Лекарствени взаимодействия

Повечето съобщения за клинично значими лекарствени взаимодействия, възникващи с барбитуратите, включват фенобарбитал. Въпреки това, прилагането на тези данни към други барбитурати изглежда валидно и гарантира серийно определяне на кръвните нива на съответните лекарства, когато има множество терапии.

Антикоагуланти

Фенобарбиталът понижава плазмените нива на дикумарол (използвано преди това име:бисхидроксикумарин) и причинява намаляване на антикоагулантната активност, измерена чрез протромбиновото време. Барбитуратите могат да индуцират чернодробни микрозомални ензими, което води до повишен метаболизъм и намален антикоагулантен отговор на пероралните антикоагуланти (напр. варфарин, аценокумарол, дикумарол и фенпрокумон). Пациентите, стабилизирани с антикоагулантна терапия, може да изискват корекции на дозата, ако барбитуратите се добавят или изтеглят от техния режим на дозиране.

Кортикостероиди

Изглежда, че барбитуратите подобряват метаболизма на екзогенни кортикостероиди, вероятно чрез индукция на чернодробни микрозомални ензими. Пациентите, стабилизирани с кортикостероидна терапия, може да изискват корекции на дозата, ако барбитуратите се добавят или оттеглят от техния режим на дозиране.

Гризеофулвин

Изглежда, че фенобарбиталът пречи на абсорбцията на перорално приложен гризеофулвин, като по този начин намалява нивото му в кръвта. Ефектът от получените намалени кръвни нива на гризеофулвин върху терапевтичния отговор не е установен. Все пак би било за предпочитане да се избягва едновременното приложение на тези лекарства.

Доксициклин

Доказано е, че фенобарбиталът съкращава полуживота на доксициклин до 2 седмици след преустановяване на лечението с барбитурат. Този механизъм вероятно е чрез индукция на чернодробни микрозомални ензими, които метаболизират антибиотика. Ако фенобарбитал и доксициклин се прилагат едновременно, клиничният отговор към доксициклин трябва да се следи внимателно.

Фенитоин, натриев валпроат, валпроева киселина

Ефектът на барбитуратите върху метаболизма на фенитоин изглежда е променлив. Някои изследователи съобщават за ускоряващ ефект, докато други съобщават за липса на ефект. Тъй като ефектът на барбитуратите върху метаболизма на фенитоин не е предвидим, кръвните нива на фенитоин и барбитурати трябва да се проследяват по-често, ако тези лекарства се прилагат едновременно. Натриевият валпроат и валпроевата киселина изглежда намаляват метаболизма на барбитурата; следователно нивата на барбитурат в кръвта трябва да се наблюдават и да се направят подходящи корекции на дозата, както е посочено.

Депресанти на централната нервна система

Едновременната употреба на други депресанти на централната нервна система, включително други седативи или хипнотици, антихистамини, транквиланти или алкохол, може да доведе до допълнителни депресивни ефекти.

Инхибитори на моноаминооксидазата (MAOI) удължават ефектите на барбитуратите, вероятно защото метаболизмът на барбитурата е инхибиран.

Естроген, естрадиол и перорални контрацептиви

Предварителното лечение или едновременното приложение на фенобарбитал може да намали ефекта на естрадиола чрез повишаване на неговия метаболизъм. Има съобщения за пациенти, лекувани с антиепилептични лекарства (например фенобарбитал), които са забременели, докато са приемали орални контрацептиви. На жени, приемащи фенобарбитал, може да се препоръча алтернативен контрацептивен метод.

Фармакологични характеристики

Пентобарбитал, барбитурат, се използва за лечение на краткотрайно безсъние. Той принадлежи към група лекарства, наречени депресанти на централната нервна система (ЦНС), които предизвикват сънливост и облекчават напрежението или нервността. Слаба аналгезия се предоставя от барбитуратите. Употребата им при наличие на болка може да доведе до възбуда.

Пентобарбиталът се свързва в отделно място на свързване, свързано с Cl-ionopore на GABAA рецептора, увеличавайки продължителността на времето, за което Cl-ionopore е отворен. Следователно постсинаптичният инхибиторен ефект на GABA в таламуса е удължен. Всички тези ефекти са свързани със значително намаляване на GABA-чувствителната невронална калциева проводимост (gCa). Крайният резултат от действието на барбитурата е остро потенциране на инхибиторния GABA-ергичния тонус. Барбитуратите също действат чрез мощно (ако са по-слабо характеризирани) и директно инхибиране на възбуждащи АМРА-тип глутаматни рецептори, което води до дълбоко потискане на глутаматергичната невротрансмисия.

Барбитуратите се абсорбират в различна степен след перорално, ректално или парентерално приложение.

Метаболизмът на пентобарбитал чрез чернодробна микрозомална ензимна система.

Барбитуратите се метаболизират предимно от чернодробната микрозомална ензимна система и метаболитните продукти се екскретират в урината и по-рядко в изпражненията. Приблизително 25 до 50 процента от дозата апробарбитал или фенобарбитал се елиминира непроменена в урината, докато количеството на други барбитурати, екскретирани непроменени в урината, е незначително.

Полуживотът на пентобарбитал 5 до 50 часа (в зависимост от дозата).

Дозировка

Приложението на пентобарбитал може да бъде по три начина: интрамускулно, интравенозно или перорално. За интрамускулно приложение се препоръчва да се инжектират не повече от 5 милилитра от разтвора и само в голям мускул, за да се избегне дразнене на тъканите или некроза. Дозите на барбитуратите трябва да бъдат индивидуализирани с пълно познаване на техните специфични характеристики и препоръчителната скорост на приложение. Факторите, които трябва да се вземат предвид, са възрастта, теглото и състоянието на пациента. Парентералните пътища трябва да се използват само когато пероралното приложение е невъзможно или непрактично.

Интрамускулно приложение

Интрамускулното инжектиране на натриевите соли на барбитуратите трябва да се направи дълбоко в голям мускул и обем от 5 милилитра не трябва да се превишава на нито едно място поради възможно дразнене на тъканите. След интрамускулно инжектиране на хипнотична доза жизнените показатели на пациента трябва да се наблюдават. Обичайната доза за възрастни е 150 до 200 милиграма като единична интрамускулна инжекция. Препоръчителната педиатрична доза варира от 2 до 6 милиграма/килограм като единична интрамускулна инжекция, която не надвишава 100 милиграма.

Интравенозно приложение

Пентобарбитал не трябва да се смесва с други лекарства или разтвор. Интравенозното инжектиране е ограничено до състояния, при които други начини не са приложими, или защото пациентът е в безсъзнание (като при мозъчен кръвоизлив, еклампсия или епилептичен статус), или защото пациентът се съпротивлява (както при делириум), или защото е наложително незабавно действие. Бавното интравенозно инжектиране е от съществено значение и пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на приложението. Това изисква поддържане на кръвното налягане, дишането и сърдечната функция, записване на жизнените показатели и наличие на оборудване за реанимация и изкуствена вентилация. Скоростта на интравенозно инжектиране не трябва да надвишава 50 милиграма/минута за пентобарбитал натрий.

Няма средна интравенозна доза, на която може да се разчита, че ще доведе до подобни ефекти при различни пациенти. Възможността за предозиране и респираторна депресия е малка, когато лекарството се инжектира бавно на частични дози.

Обикновено използваната начална доза за възрастен с тегло 70 килограма е 100 милиграма. Трябва да се направи пропорционално намаляване на дозата при педиатрични или изтощени пациенти. Необходима е поне една минута, за да се определи пълният ефект от интравенозния пентобарбитал. Ако е необходимо, могат да се дават допълнителни малки увеличения на лекарството до общо от 200 до 500 милиграма за нормални възрастни.

Антиконвулсивна употреба

При конвулсивни състояния дозировката на пентобарбитал трябва да се сведе до минимум, за да се избегне усложняване на депресията, която може да последва конвулсии. Инжектирането трябва да се извършва бавно, като се има предвид времето, необходимо на лекарството да проникне през кръвно-мозъчната бариера.

Заглавно изображение: CCO Public domain