Литий (Lithium) | ATC N05AN

Литиевите препарати са психотропни лекарства от групата на стабилизаторите на настроението. Това са исторически първите лекарства от тази група, открити през 1949 година. Въпреки това, те остават от изключителна важност при лечението на афективни разстройства, особено маниакалните и хипоманиакалните фази на биполярно разстройство, както и в превенцията на неговите обостряния и за лечение на тежка и резистентна депресия. Понастоящем има противоречиви доказателства относно способността на лития да предотвратява самоубийство. Литиевите препарати имат и други области на приложение. Основната активна съставка е неорганични (например литиев карбонат) или органични (например литиев хидроксибутират) литиеви соли.

Литият е активен алкален метал, поради което в медицината се използва под формата на соли, главно под формата на карбонат, както и цитрат, хидроксибутират, сукцинат, оротат, хлорид и литиев сулфат. Литиевият бромид вече не се използва в медицината, тъй като причинява хронично отравяне - бромизъм - вече в доза от 250 милиграма на ден.

Показания

През 1970 година литият е одобрен от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за лечение на биполярно разстройство, което остава основната му употреба в Съединените щати. Понякога се използва, когато други лечения не са ефективни при редица други състояния, включително тежка депресия, шизофрения, нарушения на контрола на импулсите и някои психиатрични разстройства при деца. Тъй като FDA не е одобрила литий за лечение на други разстройства, такава употреба е не по предназначение.

Биполярно разстройство

Литият се използва предимно като поддържащо лекарство при лечението на биполярно разстройство за стабилизиране на настроението и предотвратяване на манийни епизоди, но може да бъде полезен и при остро лечение на манийни епизоди. Въпреки че се препоръчва от указанията за лечение за лечение на депресия при биполярно разстройство, доказателствата, че литият е по-добър от плацебо при остра депресия, са с ниско качество. Атипичните антипсихотици се считат за по-ефективни за лечение на остри депресивни епизоди. Лечението с литиев карбонат преди се считаше за неподходящо за деца. По-нови проучвания обаче показват неговата ефективност за лечение на ранно начало на биполярно разстройство при деца на осемгодишна възраст. Необходимата доза е малко по-ниска от токсичното ниво (представляващо нисък терапевтичен индекс), което изисква внимателно проследяване на кръвните нива на литиев карбонат по време на лечението. В рамките на терапевтичния диапазон има връзка доза-отговор. Ограничено количество доказателства сочат, че литиевият карбонат може да допринесе за лечение на разстройства, свързани с употребата на вещества при някои хора с биполярно разстройство. Въпреки че се смята, че литият предотвратява самоубийството при хора с биполярно разстройство, систематичен преглед от 2022 година установи, че „Доказателствата от рандомизирани проучвания са неубедителни и не подкрепят идеята, че литият предотвратява самоубийството или суицидното поведение.“

Шизофренични разстройства

Литият се препоръчва за лечение на шизофренични разстройства само след като други антипсихотици са се провалили. Той има ограничена ефективност, когато се използва самостоятелно. Резултатите от различни клинични проучвания за ефикасността на комбинирането на литий с антипсихотична терапия за лечение на шизофренични разстройства са различни.

Голямо депресивно разстройство

Ако симптомите на голямо депресивно разстройство не се облекчат от стандартно лечение (като селективни инхибитори на обратното захващане на серотонина [SSRIs]), тогава към терапията понякога се добавя втори агент за усилване. Скорошен систематичен преглед откри малко доказателства, че литият е полезно лекарство за добавяне към SSRI, въпреки че много от тези доказателства са стари. Същият преглед не открива доказателства, че литият е полезен, ако е единственото лекарство, предписано за голямо депресивно разстройство.

Монотерапия

Има няколко стари проучвания, показващи ефикасността на лития при остра депресия, като литий има същата ефикасност като трицикличните антидепресанти. Скорошно проучване заключва, че литият действа най-добре при хронична и повтаряща се депресия в сравнение със съвременните антидепресанти (циталопрам), но не и при пациенти без анамнеза за депресия.

Предотвратяване на самоубийство

Смята се, че литият предотвратява самоубийството и често се използва в клиничната практика за тази цел. Въпреки това, мета-анализите, изправени пред ограниченията на базата от доказателства, дадоха различни резултати и следователно остава неясно дали литият е ефикасен или не за предотвратяване на самоубийство.

Клъстерни главоболия, мигрена и хипнично главоболие

Проучвания, тестващи профилактичното използване на литий при клъстерно главоболие (в сравнение с верапамил), мигренозни пристъпи и хипнично главоболие показват добра ефикасност.

Противопоказания

• Нарушена бъбречна екскреторна функция
• Болест на Addison-Beermer
• Сърдечно-съдови заболявания в стадия на декомпенсация, нарушения на сърдечната проводимост
• Кърмене
• Левкемия
• Тиреоидна дисфункция
• Захарен диабет и безвкусен диабет
• Тежки алергични разстройства
• Тежки заболявания на отделителната система
• Екзацербации на стомашно-чревни заболявания
• Хронични стомашно-чревни заболявания (язва на стомаха и дванадесетопръстника и други)
• Епилепсия
• Състояния, изискващи безсолна диета
• Хонична диария, която може да причини промени в електролитния баланс
• Пептична язва
• Катаракта
• Остеопороза
• Остри инфекциозни заболявания
• Възраст до 15 години
• Силно изтощение
• Дехидратация
• Хипонатриемия
• Необходимостта от прием на диуретици или АСЕ инхибитори

Предупреждения и предпазни мерки

Сърдечно-съдови заболявания

Литият не се препоръчва при пациенти със сърдечно-съдови заболявания, тъй като лекарството предизвиква обратими промени на Т-вълната и може да разкрие синдрома на Brugada. Необходима е консултация с кардиолог, ако пациентът изпитва необясними сърцебиения и синкоп.

Хипонатриемия

Тъй като липсата на натрий в организма може да доведе до токсични нива на литий, а излишъкът от натрий или калий увеличава екскрецията на литий, важно е да се поддържа нормален водно-солев баланс по време на лечението. Намаляването на количеството течност в тялото (например при повишено изпотяване) може да доведе до интоксикация с литий.

Пациентът трябва да е наясно с необходимостта от спазване на диета: избягване на консумацията на големи количества течности и сол, ограничаване на храни, богати на литий (пушени меса, някои видове твърди сирена, червено вино). Въпреки това редовният прием на храна, течности и сол все още е важен. Никаква друга специална диета, различна от описаната по-горе, не трябва да се предписва без консултация с лекар.

Пациентите на поддържаща терапия трябва да бъдат прегледани от лекар на всеки 3-6 месеца. От време на време трябва да се определят кръвните нива на литий, натрий, калий, калций и, ако е възможно, също тироксин и TSH, антитироидни антитела и креатинин, и трябва да се изследва концентрационната функция на бъбреците (чрез тест на Зимницки), да се направи пълен клиничен кръвен тест и редовно да се измерва теглото на пациента. Честотата на изследванията зависи от получените стойности и състоянието на пациента. Някои смятат, че годишното определяне на креатининовия клирънс е достатъчно. Тъй като концентрациите на литий в кръвта зависят от концентрациите на натрий, изследването на литий в кръвта трябва да се извършва по-често при пациенти на диета с ниско съдържание на сол или приемащи диуретици.

Рисковите фактори за интоксикация, които допринасят за повишени концентрации на литий в кръвния серум, включват прием на големи дози, намален клирънс (с бъбречно увреждане, взаимодействия с други лекарства, диета с ниско съдържание на сол, обилно изпотяване при горещо време или поради висока телесна температура, артериална хипотония от всякакъв произход), намален обем на разпределение (дехидратация). Към фактори, които повишават чувствителността на организма към токсичните ефекти на литий, напреднала възраст, соматични или неврологични заболявания.

Литиевите препарати се използват с повишено внимание при пациенти с миастения гравис, както и при пациенти, подложени на операция. В случай на бъбречна недостатъчност употребата на литий трябва да се избягва, ако е възможно; или намалете дозата и внимателно следете серумните концентрации на литий.

Индуцирано от литий хронично бъбречно заболяване

Продължителното използване на литий е свързано с хронична тубулоинтерстициална нефропатия. При пациенти са докладвани случаи на нефротичен синдром, включващ болест на минимални промени и фокална сегментна гломерулосклероза. Спирането на литий е довело до ремисия на нефротичния синдром при някои пациенти.

Хипотиреоидизъм и хипертиреоидизъм

Пациентите, приемащи литий, трябва да бъдат предупредени да потърсят медицинска помощ, ако се появят симптоми на хипотиреоидизъм (например студенина, сънливост). Освен това, когато се изследват пациентите, шията им трябва да се палпира, за да се установи развитието на гуша.

Преди назначаване на продължителна терапия с литиеви препарати, за да се избегнат токсични ефекти, е препоръчително да имате данни от следните изследвания: клиничен анализ на кръв и урина, а при пациенти над 40 години и данни от ЕКГ. Протеинът и захарта трябва да се определят в урината. Необходимо е да се измери кръвното налягане, а също така е полезно да се претегли пациентът. В допълнение, ако е възможно, тест за концентрация на Зимницки, определяне на нивото на креатинин, общ тироксин (Т4), тиреоид-стимулиращ хормон (TSH), антитиреоидни антитела, хемоглобин и се определят електролитите в кръвта.

Бременност и кърмене

Употребата на литий през първия триместър повишава вероятността от сърдечни малформации, особено аномалията на Ebstein. За да се сведе до минимум потенциалната заплаха от литиева токсичност както за майката, така и за детето, се препоръчва прекратяване на приложението на литий 2 до 3 дни преди очакваната дата на раждане. След раждането стабилните пациентки могат да възобновят приема на литий в дозата преди забременяване, като се набляга непрекъснато на проследяване на серумните нива на литий. Според Американският колеж по акушерство и гинекология, излагането на литий е свързано с различни неблагоприятни ефекти, включително хипогликемия, нефрогенен безвкусен диабет, полихидрамнион, промени във функцията на щитовидната жлеза и преждевременно раждане.

Бременните пациентки на лечение с литий трябва да се наблюдават на всеки 4 седмици до 36 седмица от бременността и след това всяка седмица след това. Ако майката получава литий по време на раждането, наблюдението на бебето за минимум 48 часа е от решаващо значение за откриване на признаци на хипотония и синдром на отпуснато бебе. Американският колеж по акушерство и гинекология препоръчва фетална ехокардиография за бременни жени, изложени на литий през първия триместър. Оценката на баланса между рискове и ползи е от съществено значение, когато се обмисля продължаване на лечението с литий при бременна пациентка.

Въз основа на многобройни проучвания употребата на литий по време на кърмене не е препоръчителна. Въпреки това, ако майката избере да кърми детето си, мониторирането на нивата на литий както при майката, така и при детето и функцията на щитовидната жлеза на бебето е наложително. В случай на литиева токсичност се препоръчва да се преустанови кърменето.

Нежелани лекарствени реакции

Дори когато се поддържат правилните терапевтични или профилактични („поддържащи“) концентрации на литий в тялото, страничните ефекти могат да бъдат тежки. Най-честите и забележими са тремор на пръстите на ръцете, замаяност, сънливост, чувство на умора, мускулна слабост, жажда и полиурия. Все пак трябва да се отбележи, че обективно положителните промени при терапията с литий (ако е успешна) значително надвишават негативното въздействие на възможните странични ефекти. Профилактиката с литий при пациенти с биполярно разстройство често води до радикална промяна в живота на тези пациенти. Афективните епизоди (мания и депресия) отслабват, стават по-редки или дори изчезват напълно. Това има положителен ефект върху представянето, социализацията и цялостното качество на живот. Ситуацията на пациентите става по-стабилна и безопасна, очакването за влошаване и хоспитализация изчезва.

Много от нежеланите реакции са леки, появяват се в началните етапи на лечението и постепенно изчезват, други нежелани реакции могат да прогресират, докато лечението продължава, което може да наложи заместване на литиевите лекарства с други стабилизатори на настроението, като валпроат или кветиапин.

Появата на нежелани реакции до голяма степен зависи от концентрацията на литий в кръвта. Така високите дози предразполагат към треперене на ръцете, затлъстяване, внезапна поява на жажда и полиурия (до 5 литра на ден) след няколко седмици прием на литий.

Пациентите на литиева терапия трябва да бъдат внимателно наблюдавани и редовно наблюдавани за нежелани реакции от ЦНС, дори когато серумните нива на литий са в рамките на терапевтичния диапазон.

Много чести (над 10% честота) нежелани реакции:

• объркване
• запек (обикновено преходен, но може да продължи при някои)
• намалена памет
• диария (обикновено преходна, но може да продължи при някои)
• сухота в устата
• ЕКГ промени — обикновено доброкачествени промени в Т вълните
• тремор на ръцете (обикновено преходен, но може да персистира при някои) с честота 27%
• главоболие
• хиперрефлексия - свръхотзивчиви рефлекси
• левкоцитоза - повишен брой бели кръвни клетки
• мускулна слабост (обикновено преходна, но може да продължи при някои)
• миоклонус - мускулни потрепвания
• гадене (обикновено преходно)
• полидипсия - повишена жажда
• полиурия - повишено уриниране
• бъбречна токсичност, която може да доведе до хронична бъбречна недостатъчност
• повръщане (обикновено преходно, но може да продължи при някои)
• световъртеж
• качване на тегло

Чести (1–10%) нежелани реакции:

• акне
• екстрапирамидни странични ефекти — проблеми, свързани с движението, като мускулна ригидност, паркинсонизъм, дистония и други
• еутироидна гуша — т.е. образуването на гуша въпреки нормалното функциониране на щитовидната жлеза
• хипотиреоидизъм - дефицит на хормони на щитовидната жлеза
• косопад/изтъняване на косата

Предозиране

В случай на предозиране литият действа предимно върху централната нервна система и бъбреците. Предозирането относително често завършва със смърт. Литиева интоксикация възниква, когато концентрацията му в кръвната плазма се повиши до 1,4–1,6 милимола/литър. Много пациенти не понасят дори концентрации на литий над 1,0–1,2 милимола/литър. В други случаи интоксикацията може да е резултат от повишена чувствителност, главно на нервната система, към относително ниски концентрации на литий (например при пациенти с органично увреждане на централната нервна система).

Най-често първите прояви на интоксикация са повишени дълбоки сухожилни рефлекси и мускулни потрепвания. Предозирането може да се прояви с метален вкус в устата, жажда, силен тремор, дизартрия, атаксия, замаяност, мускулна слабост, двигателна изостаналост, нарушена координация на движенията, забавен говор, замъглено зрение, нистагъм, гадене, повръщане, диария, анорексия, коремна болка, често объркване, безпокойство, сънливост и неясен говор. Тежкото предозиране може да се прояви с потрепване на фасцикуларните мускули, миоклонус, конвулсии, хиперекстензия на крайниците, токсични психози, синкоп, фокални неврологични симптоми, олигурия, промени в ЕКГ, спад на кръвното налягане, сърдечни аритмии, бъбречна недостатъчност, циркулаторна недостатъчност, гуша, повишена концентрация на антидиуретичен хормон, хипотиреоидизъм, хипокалиемия, обостряне на псориазис и бъбречна патология, ступор, кома. Колкото по-дълго се запази токсичното ниво на литий в кръвта, толкова по-голяма е вероятността от необратими промени в централната нервна система и в особено тежки случаи смърт. Интоксикацията с литий наподобява клинични признаци на интоксикация в резултат на предозиране на барбитурати. Смъртта настъпва от вторична респираторна депресия с последващи усложнения.

При хронично предозиране нивото на литий в кръвната плазма постепенно се повишава, гадене и повръщане не се развиват и повишеното ниво на литий не се разпознава, докато не станат очевидни психопатологични и неврологични симптоми, които включват нарастваща тромавост, скованост, атаксия, дизартрия, и нарушена координация на движенията, разсеяност, апатия, лоша памет, дезориентация; тези симптоми може да са по-забележими за роднините, отколкото за самия пациент. Ако тези симптоми се появят в рамките на една седмица, те могат да изчезнат след спиране на лития и неговото продължително освобождаване. Без преустановяване на приема на литий, състоянието на пациента се влошава постоянно до развитието на кома и смърт, когато плазмената концентрация на литий достигне 4–6 милимола/литър.

Ако се подозират симптоми на интоксикация, трябва да се прекрати приема на литий и незабавно да измерите концентрацията му в кръвната плазма. Нивата на литий трябва да се измерват най-малко два пъти с интервал от поне 4 часа, като второто измерване е по-ниско от първото.

Поради тесния му терапевтичен индекс, серумните нива на литий над 2 mEq/L се считат за токсични, което попада в неговия терапевтичен диапазон. Токсичността на лития може да доведе до интерстициален нефрит, аритмия, синдром на болния синус, хипотония, аномалии на Т-вълната и брадикардия. В редки случаи токсичността може да доведе до мозъчен псевдотумор и гърчове. Трябва да се отбележи, че не съществува антидот за литиева токсичност. Основният подход за лечение на литиева токсичност включва хидратация и спиране на лекарството. Прилагането на хидратация чрез нормален физиологичен разтвор едновременно улеснява екскрецията на литий. Внимателното наблюдение е от съществено значение за предотвратяване на хипернатриемия при пациенти, получаващи нормален физиологичен разтвор. Употребата на диуретик трябва да се избягва при пациенти на лечение с литий. За облекчаване на треперенето се препоръчва прилагането на 20 до 30 милиграма пропранолол два или три пъти дневно.

Лекарствени взаимодействия

Известно е, че плазмените концентрации на литий се повишават при едновременна употреба на диуретици - особено бримкови диуретици (като фуроземид) и тиазиди - и нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС) като ибупрофен. Концентрациите на литий могат да се повишат и при едновременна употреба на АСЕ инхибитори като каптоприл, еналаприл и лизиноприл.

Литият се изчиства основно от тялото чрез гломерулна филтрация, но част от него след това се реабсорбира заедно с натрий през проксималните тубули. Следователно неговите нива са чувствителни към водния и електролитния баланс. Диуретиците действат чрез понижаване на нивата на вода и натрий. Това причинява повече реабсорбция на литий в проксималните тубули, така че отстраняването на литий от тялото е по-малко, което води до повишени нива на литий в кръвта. АСЕ инхибиторите също са показали в ретроспективно проучване случай-контрола за повишаване на концентрациите на литий. Това вероятно се дължи на свиване на аферентната артериола на гломерула, което води до намалена скорост на гломерулна филтрация и клирънс. Друг възможен механизъм е, че АСЕ инхибиторите могат да доведат до намаляване на натрия и водата. Това ще увеличи реабсорбцията на литий и неговите концентрации в тялото.

Има и лекарства, които могат да увеличат клирънса на литий от тялото, което може да доведе до понижени нива на литий в кръвта. Тези лекарства включват теофилин, кофеин и ацетазоламид. Освен това увеличаването на хранителния прием на натрий може също да намали нивата на литий, като подтикне бъбреците да отделят повече литий.

Известно е, че литият е потенциален ускорител на серотонинов синдром при хора, приемащи едновременно серотонинергични лекарства като антидепресанти, буспирон и някои опиоиди като петидин (меперидин), трамадол, оксикодон, фентанил и други. Съвместното лечение с литий също е рисков фактор за невролептичен малигнен синдром при хора на антипсихотици и други антидопаминергични лекарства.

Високите дози халоперидол, флуфеназин или флупентиксол могат да бъдат опасни, когато се използват с литий. Съобщава се за необратима токсична енцефалопатия. Наистина, тези и други антипсихотици са свързани с повишен риск от литиева невротоксичност, дори при ниски терапевтични дози литий.

Класическите психеделици като псилоцибин и диетиламид на лизергиновата киселина (LSD) могат да причинят гърчове, ако се приемат, докато се използва литий, въпреки че са необходими допълнителни изследвания.

Фармакологични характеристики

Точният механизъм на действие на лития все още се изследва и все още не е напълно разбран. Литият предизвиква промени в транспорта на натрий в нервните и мускулните клетки и също така влияе върху метаболизма на невротрансмитерите, особено катехоламините и серотонина. Литият може да промени вътреклетъчното сигнализиране чрез вторични системи за съобщения чрез инхибиране на инозитол монофосфат. Това инхибиторно действие впоследствие повлиява невротрансмисията, медиирана от фосфатидилинозитоловата вторична информационна система. Освен това, литият намалява активността на протеин киназа С, което води до модификации в геномната експресия, свързана с невротрансмисията. Изглежда, че литият повишава цитопротективните протеини, като потенциално задейства неврогенезата и увеличава обема на сивото вещество.

Абсорбция: Литият се абсорбира лесно от стомашно-чревния тракт. Пиковите плазмени концентрации на литий се достигат в рамките на 0,25 до 3 часа след перорален прием на формулировките с незабавно освобождаване и между 2 и 6 часа с формулировките SR.

Разпределение: Разпределението на литий в тялото много наподобява това на цялата телесна вода. При достигане на равновесие привидният обем на разпределение на лития може да варира от 0,7 до 1 литра/килограм. Свързването на литий с плазмените протеини е минимално.

Метаболизъм: Литият не претърпява метаболитна трансформация при хората и се екскретира в първоначалната си форма чрез урината.

Елиминиране: Литият се екскретира предимно чрез урината и изхвърленото количество е право пропорционално на концентрацията му в серума. Независимо от това, приблизително 80% от екскретирания литий претърпява реабсорбция в проксималните тубули на нефрона. Елиминационният полуживот на литий варира от 18 до 36 часа.

Дозировка

Литият обикновено се прилага перорално, под формата на таблетки, капсули или течност. Таблетната форма се предлага във вариант с контролирано освобождаване от 450 милиграма или като формулировка с бавно освобождаване от 300 милиграма. Капсулите се предлагат в концентрации от 150, 300 и 600 милиграма. Течната формула на литий се предлага като 8 mEq/5 милилитра перорален разтвор. Толерантността към литий се подобрява, когато се прилага след хранене.

Дозировка за възрастни

Литият обикновено изисква приблизително 1 до 3 седмици, за да прояви своите ефекти, което води до облекчаване на симптомите и ремисия. Трябва да се отбележи, че много пациенти изпитват само частично намаляване на симптомите и част от тях може да не реагират на лечението. Ако отговорът на пациента е недостатъчен, препоръчително е да се обмисли проследяване на плазмените нива и съответно да се коригира дозата. За стабилизирани пациенти обмислянето на единична доза през нощта може да бъде жизнеспособна опция за смекчаване на потенциалните неблагоприятни ефекти на лития. За предпочитане при по-възрастни пациенти се препоръчват по-ниски дози и намалени серумни нива на литий. В случаите на недостатъчен отговор клиницистите трябва да обмислят стратегии за увеличаване. Предпочитаните средства включват валпроат, ламотрижин и атипични антипсихотици като рисперидон, оланзапин, кветиапин, зипразидон и арипипразол. Препоръчва се постепенно намаляване на лития за 3 месеца, тъй като бързото спиране на лекарството може да повиши риска от рецидив.

Биполярно I разстройство

Първоначалната доза за лечение с литий е 600 милиграма, прилагана 2 до 3 пъти дневно, като целта е диапазонът на таргетната серумна концентрация на литий от 0,8 до 1,2 mEq/L. За поддържащо лечение препоръчителната доза е между 300 и 600 милиграма, прилагана 2 до 3 пъти дневно, като целта е диапазонът на таргетната серумна концентрация на литий от 0,8 до 1,0 mEq/L. Терапевтичният диапазон може да варира в зависимост от конкретното болестно състояние, бъбречната функция и възрастовата група. Разглеждането на по-ниска първоначална доза литий може да е разумно, за да се смекчи потенциалът за нежелани лекарствени реакции за това разстройство. Според Международното дружество за биполярни разстройства литият е признат за златен стандарт за поддържащо лечение, благодарение на неговата ефективност при предотвратяване както на манийни, така и на депресивни епизоди.

Заглавно изображение: CCO Public domain