примидон (primidone) | ATC N03AA03

Примидон е барбитурат, който се използва за лечение на парциални и генерализирани гърчове, както и есенциални тремори. Приема се през устата.

Показания

Примидон е първо поколение антиепилептично лекарство от барбитуратен тип, разработено за лечение на гърчове, обикновено за парциални и генерализирани гърчове. В днешно време не се предписва като първи избор за лечение на психомоторни, grand mal и фокални епилепсии. Това лекарство може да се използва и за лечение на тремор, тъй като от началото на 80-те може да се счита за валидна алтернатива на пропранолола при лечението на есенциални тремори. Използването му за тази цел обаче не се препоръчва като терапия от първа линия.

Лекарството е разработено от Carrington and Yule Bogue през 1949 година. Впоследствие, на 8 март 1954 година, в Съединените щати, Администрацията по храните и лекарствата (FDA) одобрява това лекарство за лечение на епилепсия. Въпреки това, с последващото пускане на пазара на карбамазепин, фенитоин, зонисамид, фелбамат, габапентин, ламотригин и вигабатрин, ролята на примидон при лечението на епилепсия е намалена допълнително. Неговата употреба наистина е свързана с лечението на форми, устойчиви на други терапии. По-специално, неговите показания включват лечение на grand mal и психомоторна епилепсия (епилепсия на темпоралния лоб).

Високата ефикасност на примидон в тези форми също е клинично документирана при пациенти, резистентни към други терапии, страдащи от идиопатични, посттравматични форми, свързани с ясни признаци на мозъчно увреждане или със специфични модификации на ЕЕГ следите. Това антиепилептично лекарство може да се използва и при терапия на фокални или джаксонови припадъци, миоклонични и акинетични припадъци.

Примидон е проучен и за други клинични цели. През 90-те години на миналия век изследователите изследват използването му в случаи на резистентна на теофилин неонатална апнея. Някои проучвания наистина показаха възможна роля като помощно средство за предотвратяване на апнея. В стари проучвания примидонът е бил използван като антипсихотик, антидепресант, анксиолитично лекарство, както и срещу безсъние. Малкото налични данни в литературата не позволяват да се направят окончателни заключения относно употребата на лекарството при тези конкретни клинични състояния. От друга страна, изглежда, че примидонът е свързан с междупристъпна депресия при пациенти с епилепсия.

Противопоказания

Няколко клинични състояния противопоказват употребата на примидон:

• При пациенти, за които е известно, че са свръхчувствителни към производни на барбитуровата киселина.
• Пациенти с анамнеза за порфирия - чрез индуциране на ензимите, отговорни за синтеза на порфирин, барбитуратите могат да влошат острата порфирия.
• При пациенти с тежка респираторна депресия или белодробна недостатъчност, чернодробно увреждане, алкохолизъм, бъбречно увреждане, сънна апнея, суициден потенциал, лекарствена зависимост или при наличие на неконтролирана болка.

Предупреждения и предпазни мерки

• Може да причини свръхвъзбудимост, особено при деца.
• Когато се заменя друго лекарство против гърчове, постепенно трябва да се увеличава дозата на примидон, като постепенно се намаля дозата на други лекарства в продължение на най-малко 2 седмици.
• Трябва да се оттегли постепенно, поради риск от преципитация на епилептичен статус.
• Ограничен брой доклади показват, че е необходимо поддържане на серумна концентрация от 5-12 микрограма/милилитър.
• Инхибира трансплацентарния транспорт на витамин К, което води до повишен риск от фатален кръвоизлив.
• Може да направи оралните контрацептиви неефективни.
• Трябва да се внимава при пациенти с клинична депресия - повишен риск от суицидни мисли или поведение.
• Трябва да се внимава при пациенти с хипоадренализъм, чернодробно увреждане, бъбречно увреждане, респираторно заболяване и пациенти с анамнеза за злоупотреба с вещества.
• Може да предизвика парадоксални реакции при възрастни и изтощени пациенти.
• Свързани с когнитивни дефицити при деца, получаващи хронична терапия за фебрилни припадъци.
• Не е за приложение при пациенти с остра болка.

Бременност и кърмене

Примидон трябва да се използва по време на бременност само при спешни случаи, когато няма по-безопасно лекарство. Подобно на други по-стари антиконвулсанти, също увеличава риска от дефекти на невралната тръба и подобно на други антиконвулсанти, индуциращи ензими, увеличава вероятността от сърдечно-съдови дефекти и цепнатина на устната без цепнатина на небцето. Жените с епилепсия обикновено се съветват да приемат фолиева киселина, но има противоречиви доказателства относно ефективността на витаминната добавка за предотвратяване на такива дефекти.

Освен това при новородени от майки, приемащи примидон, е наблюдаван дефект на коагулацията, наподобяващ дефицит на витамин К. Поради това примидонът е лекарство от категория D.

Примидонът, подобно на фенобарбитал и бензодиазепините, също може да причини седация при новороденото, а също и отнемане през първите няколко дни от живота.

Примидон се екскретира в кърмата. Трябва да се прекрати приема, ако се появят лекарствени ефекти при кърмачето.

Нежелани лекарствени реакции

Примидон може да причини сънливост, безпомощност, атаксия, зрителни нарушения, нистагъм, главоболие и виене на свят. Тези нежелани реакции са най-честите, срещащи се при повече от 1% от потребителите. Преходно гадене и повръщане също са чести странични ефекти.

Контрактура на Дюпюитрен, заболяване на фасциите на дланта и пръстите, което постоянно огъва пръстите (обикновено малкия и безименния пръст) към дланта, е отбелязано за първи път като силно разпространено при хора с епилепсия през 1941 година от д-р Лунд, четиринадесет години преди примидонът да бъде на пазара. Лунд също така отбеляза, че е еднакво разпространена при лица с идиопатична и симптоматична епилепсия и че тежестта на епилепсията няма значение. Въпреки това, само една четвърт от жените са били засегнати срещу половината от мъжете.

Примидон има други сърдечно-съдови ефекти, освен скъсяването на QT интервала. И той, и фенобарбитал са свързани с повишени серумни нива (както на гладно, така и шест часа след зареждане с метионин) на хомоцистеин, аминокиселина, получена от метионин. Това почти сигурно е свързано с ниските нива на фолиева киселина, съобщени при употребяващите примидон. Повишените нива на хомоцистеин са свързани с коронарна болест на сърцето.

За първи път се съобщава, че влошава чернодробната порфирия през 1975 година. През 1981 година беше показано, че фенобарбиталът, един от метаболитите на примидон, индуцира значителен порфирин само при високи концентрации in vitro. Може също да причини повишение на чернодробните ензими като гама-глутамил трансфераза и алкална фосфатаза.

По-малко от 1% от потребителите на примидон ще получат обрив. В сравнение с карбамазепин, ламотрижин и фенитоин, това е много ниско. Скоростта е сравнима с тази на фелбамат, вигабатрин и топирамат. Примидон също причинява ексфолиативен дерматит, синдром на Стивънс-Джонсън и токсична епидермална некролиза.

Примидон, заедно с фенитоин и фенобарбитал, е един от антиконвулсантите, най-силно свързани с костни заболявания като остеопороза, остеопения (която може да предшества остеопороза), остеомалация и фрактури. Във всеки случай, употребата на повече от един антиконвулсант е свързана с повишено разпространение на костно заболяване при пациенти с епилепсия в институционални в сравнение с институционални хора, които не са имали епилепсия. По същия начин жените в постменопауза, приемащи антиконвулсанти, имат по-голям риск от фрактури, отколкото техните колеги, които не са приемали лекарства.

Антиконвулсантите засягат костите по много начини. Те причиняват хипофосфатемия, хипокалцемия, ниски нива на витамин D и повишен паратироиден хормон. Антиконвулсантите също допринасят за повишената честота на фрактури, като причиняват сънливост, атаксия и тремор, които биха причинили нарушение на походката, допълнително увеличавайки риска от фрактури в допълнение към увеличението, дължащо се на гърчове и ограниченията върху активността, поставени на хора с епилепсия. Повишена честота на фрактури се съобщава и за карбамазепин, валпроат и клоназепам. Рискът от фрактури е по-висок при хора, приемащи ензимно-индуциращи антиконвулсанти, отколкото при хора, приемащи неензимно-индуциращи антиконвулсанти. В допълнение към всичко по-горе, примидонът може да причини артралгия.

Гранулоцитопенията, агранулоцитозата и еритроцитната хипоплазия и аплазия и мегалобластна анемия рядко се свързват с употребата на примидон. Мегалобластна анемия всъщност е група от свързани заболявания с различни причини, които споделят морфологични характеристики – увеличени червени кръвни клетки с необичайно високо ядрено-цитоплазмено съотношение в резултат на забавено узряване на ядрата, комбинирано с нормално съзряване на цитоплазмата, в анормални мегакариоцити и понякога хиперсегментирани неутрофили; независимо от етиологията, всички мегалобластични анемии включват нарушена репликация на ДНК. Употребяващите антиконвулсанти, които получават това, също са склонни да ядат монотонни диети, лишени от плодове и зеленчуци.

Симптоми на предозиране

Най-честите симптоми на предозиране на примидон са кома със загуба на дълбоки сухожилни рефлекси и, по време на периода на възстановяване, ако пациентът оцелее, дезориентация, дизартрия, нистагъм и атаксия, летаргия, сънливост, повръщане, гадене и понякога, фокални неврологични дефицити, които намаляват с времето. Пълното възстановяване настъпва в рамките на пет до седем дни след предозиране. Симптомите на отравяне с примидон обикновено се приписват на неговата биотрансформация до фенобарбитал. Примидон обаче има токсични ефекти, независими от неговите метаболити при хората. Масивната кристалурия, която понякога се появява, отделя нейния профил на симптомите от този на фенобарбитала. Кристалите са бели, игловидни, блестящи, шестоъгълни плочи, състоящи се главно от примидон.

Лечението на предозиране на примидон включва хемоперфузия с форсирана диуреза, комбинация от бемегрид и амифеназол; и комбинация от бемегрид, спиронолактон, кофеин, пентилентетразол, строфантин, пеницилин и стрептомицин.

Лекарствени взаимодействия

Приемът на примидон с инхибитори на моноаминоксидазата (МАО) като изокарбоксазид, фенелзин, прокарбазин, селегилин, транилципромин или в рамките на две седмици след спирането на някой от тях може да засили ефектите на примидон или промяна на моделите на припадъци. Известно е, че изониазид, противотуберкулозно средство със свойства на МАО-инхибитори, силно инхибира метаболизма на примидон.

Подобно на много антиконвулсанти, примидон взаимодейства с други антиконвулсанти. Клобазам намалява клирънса на примидон, мезуксимид повишава плазмените нива на фенобарбитал при употребяващи примидон. Примидон, и фенобарбитал ускоряват метаболизма на карбамазепин чрез CYP3A4, и привидният клирънс на ламотрижин се увеличава от примидон. Освен че е индуктор на CYP3A4, той е и индуктор на CYP1A2, което го кара да взаимодейства със субстрати като флувоксамин, клозапин, оланзапин и трициклични антидепресанти.

Примидон също така взаимодейства със субстрати на:

• CYP2B6 като бупропион, ефавиренц, прометазин, селегилин и сертралин. CYP2C8 субстрати като амиодарон, паклитаксел, пиоглитазон, репаглинид и розиглитазон
• CYP2C9 субстрати като бозентан, целекоксиб, дапсон, флуоксетин, глимепирид, глипизид, лозартан, монтелукаст, натеглинид, паклитаксел, фенитоин, сулфонамиди, триметоприм, варфарин и зафирлукаст.
• Той също така взаимодейства с естрогените.

Примидон и другите ензим-индуциращи антиконвулсанти могат да намалят полуживота на антипирин приблизително наполовина и повишават степента на клирънс с почти 70%. Фенобарбиталът намалява полуживота и увеличава клирънса с почти 109%. Той също така пречи на метаболизма на дексаметазон, синтетичен стероиден хормон. Темпелхоф и колеги от катедрата по анестезиология към Медицинския факултет на Вашингтонския университет съобщават през 1990 година, че примидон и други антиконвулсивни лекарства увеличават количеството фентанил, необходимо по време на краниотомия въз основа на сърдечната честота на пациента.

Фармакологични характеристики

Механизмът на действие не е добре разграничен, но изглежда се свързва централно с волтаж-зависимите натриеви канали и инхибира монотонното задействане на потенциали на действие. Също така, той активира гама-аминомаслена киселина (GABA)-A рецепторен комплекс с хлориден йонофор, който удължава честотата на отваряне на хлоридния канал, причинявайки хиперполяризация чрез промяна на електрическата активност на мембраната на нервните клетки. Ефектът на примидон при лечение на есенциален тремор не се медиира от активния метаболит фенилетилмалонамид.

Примидон се абсорбира бързо и напълно от стомашно-чревния тракт с пик в кръвта, достиган за около 3 часа. Той показва полуживот от приблизително 10 до 15 часа, по-кратък от този на двата метаболита, докато достига равновесно състояние в рамките на 1 до 2 дни. Времето на полуживот при пациенти в напреднала възраст над 75 години вероятно се увеличава поради метаболитни дефицити. Полуживотът при новородени е по-дълъг от този при деца/възрастни, вероятно поради по-големия видим обем на разпределение и по-ниския метаболитен капацитет на тези субекти.

В допълнение към двата първични активни метаболита (фенилетилмалонамид и фенобарбитал), лекарството има второстепенен метаболит, р-хидроксипримидон. Въпреки това, примидон не може да се счита за пролекарство, тъй като има присъща фармакологична активност. Подлежи на два основни метаболизма:

• Окисление в С2 с образуване на фенобарбитал
• Разцепване на пръстена в C2 с образуване на фенилетилмалонамид

Все още не е известно коя изоформа на цитохром P 450 участва в неговия метаболизъм.

Процентът на примидон, метаболизиран до фенобарбитал, варира между 15% и 25%.

Екскретира се с урината, в непроменена форма, за 40%.

Дозировка

Примидон се предлага в таблетки от 50 и 250 милиграма в различни генерични формулировки и под различни търговски марки. Това лекарство трябва да започне с възможно най-ниската доза, като дозировката се увеличава поетапно, за да се сведат до минимум нежеланите ефекти.

При гранд мал и психомоторни припадъци може да се използва самостоятелно или в комбинация с други антиконвулсанти. При възрастни и деца над осем години, 250 милиграма преди лягане се започва през първата седмица, което се увеличава до 250 милиграма два пъти дневно през втората седмица, 250 милиграма три пъти дневно през третата седмица и 250 милиграма четири пъти дневно през четвърта седмица. Клиничната ефикасност на режима на дозиране отнема няколко дни, преди да може да бъде тествана. Необходими са подобни седмични увеличения, докато припадъците бъдат овладени. Не се препоръчва дневна доза по-голяма от 2 грама. При пациенти, които вече приемат други антиконвулсанти, обичайният диапазон на дозиране на примидон при възрастни и деца над осем години е между 125 милиграма и 1500 милиграма дневно в разделени дози.

Примидон също се използва ефективно при лечението на есенциален тремор. Препоръчителната начална доза за възрастни е 100 до 125 милиграма всеки ден, с бавни увеличения до поддържаща доза от 250 милиграма три пъти всеки ден.

При парциални гърчове дозировката е 125 милиграма. Дозата се увеличава на всеки 3 дни със 125 милиграма, ако е необходимо, до 250 милиграма на всеки 12 часа. Нетрябва да се надвишава 500 милиграма/ден.

Заглавно изображение: framar.bg