морфин (morphine) | ATC N02AA01

Морфинът е силен опиат, който се намира естествено в опиума, тъмнокафява смола, получена чрез изсушаване на латекс от опиумен мак (Papaver somniferum). Използва се главно като аналгетик (лекарство за болка). Той действа директно върху централната нервна система (ЦНС), за да предизвика аналгезия и да промени възприятието и емоционалния отговор на болката. При многократно приложение може да се развие физическа и психологическа зависимост и толерантност.

Морфинът (от името на древногръцкия бог на добрите сънища Морфей - Μορφε?ς или Μορφ?ας) е основният алкалоид на опиума, чието съдържание в опиума е средно 10%, което е значително по-високо от съдържанието на други алкалоиди. Намира се в мак (Papaver somniferum) и други видове мак, които съдържат само един стереоизомер, (-) морфин. (+) Морфинът е получен чрез синтез и няма фармакологичните свойства на (-) морфина.

Морфинът е изолиран за първи път от опиум около 1804 година от помощника на немския фармацевт Фридрих Вилхелм, Адам Сертюрнер в Падерборн. Правилната молекулна формула е определена едва през 1848 година от Огюст Лоран. Sertürner първоначално нарича алкалното вещество, което има сънотворно (наркотично) действие при опити с животни, морфин. Изминават още 77 години, преди да бъде разработена окончателната структурна формула. Морфинът е открит от Armand Séguin и Bernard Courtois преди 1804 година, но първоначално е представен само в техния собствен институт и не е публикуван до 1816 година. През 1916 година швейцарката Елизабет Бреденфелд въвежда комбинацията от морфин със скополамин, въведена през 1900 година от Eugen Schneiderlin и Бертолд Корф за анестезия с морфин-скополамин, също и за техниката на интравенозна анестезия.

Показания

Одобрената от FDA употреба на морфин включва умерена до силна болка, която може да бъде остра или хронична. Най-често използван за лечение на болка, морфинът осигурява значително облекчение на пациентите, страдащи от болка. Клиничните ситуации, които имат значителна полза от лечението с морфин, включват управление на палиативни грижи/грижи в края на живота, активно лечение на рак и вазооклузивна болка по време на сърповидно-клетъчна криза. Морфинът се използва широко не по предназначение за почти всяко състояние, което причинява болка. В спешното отделение морфин се дава за мускулно-скелетна болка, коремна болка, болка в гърдите, артрит и дори главоболие, когато пациентите не реагират на лекарства от първа и втора линия. Морфинът рядко се използва за процедурна седация. При малки процедури обаче лекарите понякога комбинират ниска доза морфин с ниска доза бензодиазепиноподобен лоразепам.

На пациентите, които активно страдат от остър коронарен синдром, често се дава морфин в спешни условия, преди да отидат в катетърната лаборатория. Морфинът за облекчаване на болката по време на миокарден инфаркт (МИ) се използва от началото на 1900 година. През 2005 г. едно наблюдателно проучване повдигна известни опасения, но има много малко ефективни алтернативи. Морфинът е мощен опиоид; намалява болката, което от своя страна води до намаляване на активирането на автономната нервна система. Това са желани ефекти, когато пациентът има МИ. Освен това, морфинът има хемодинамични странични ефекти, които могат да бъдат полезни по време на инфаркт на миокарда.

Морфинът може да намали сърдечната честота, кръвното налягане и венозното връщане. Морфинът може също така да стимулира локални хистамин-медиирани процеси. На теория комбинацията от тях може да намали нуждата от кислород на миокарда.

Противопоказания

Противопоказания за прилагане на морфин включват:

• Респираторна депресия, когато не е налично подходящо оборудване.
• Въпреки че по-рано се смяташе, че морфинът е противопоказан при остър панкреатит, прегледът на литературата не показва доказателства за това.
• Свръхчувствителност.
• Тежко потискане на централната нервна система.
• Коремна болка с неизвестна етиология.
• Мозъчно увреждане.
• Интракраниална хипертония.
• Епилептичен статус. Остра алкохолна интоксикация.
• Делириозна психоза.
• Белодробна сърдечна недостатъчност поради хронични белодробни заболявания.
• Аритмия.
• Паралитичен илеус.
• Хирургична интервенция на жлъчните пътища.
• Едновременно лечение с МАО инхибитори.
• Бременност и кърмене.
• Деца под 2 години.
• С епидурална и спинална аналгезия (допълнително): нарушения на кръвосъсирването (включително по време на антикоагулантна терапия), инфекции (риск от навлизане на инфекция в централната нервна система).

Ограничения за употреба

• Общо тежко изтощение
• Пристъп на бронхиална астма
• ХОББ
• Аритмия
• Конвулсии
• Зависимост от лекарства (включително анамнеза)
• Алкохолизъм
• Суицидни тенденции
• Емоционална лабилност
• Хирургични интервенции на стомашно-чревния тракт, пикочната система
• Хипотиреоидизъм
• Тежко възпалително заболяване на червата
• Хиперплазия на простатата
• Стеноза на уретрата
• Чернодробна и/или бъбречна недостатъчност
• Недостатъчност на надбъбречната кора
• Напреднала възраст (метаболизмът и екскрецията на морфин се забавят, нивото му в кръвта се повишава).

Предупреждения и предпазни мерки

Пристрастяване, злоупотреба и неправилно използване

Въпреки че рискът от пристрастяване при всеки индивид е неизвестен, той може да възникне при пациенти, на които е предписан по подходящ начин морфин, както и при тези, които получават лекарството незаконно. Пристрастяване може да възникне при препоръчителните дози и ако лекарството се използва неправилно или злоупотребява.

Опиоидните агонисти като морфин се търсят от злоупотребяващите с наркотици и хората с разстройства на зависимостта и са обект на престъпно отклоняване. Стратегиите за намаляване на тези рискове включват предписване на лекарството в най-малкото подходящо количество и съветване на пациента относно правилното изхвърляне на неизползваното лекарство.

Животозастрашаваща респираторна депресия

Съобщава се за сериозна, животозастрашаваща или фатална респираторна депресия при употребата на опиоиди, дори когато се използват според препоръките. Респираторната депресия от употребата на опиати, ако не бъде незабавно разпозната и лекувана, може да доведе до спиране на дишането и смърт. Управлението на респираторната депресия може да включва внимателно наблюдение, поддържащи мерки и употреба на опиоидни антагонисти, в зависимост от клиничния статус на пациента. Задържането на въглероден диоксид (CO2) от индуцирана от опиоиди респираторна депресия може да влоши седативния ефект на опиоидите.

За да се намали рискът от респираторна депресия, правилното дозиране и титриране на морфин са от съществено значение. Надценяването на дозата на морфин при преминаване на пациенти от друг опиоиден продукт може да доведе до фатално предозиране с първата доза.

Случайното поглъщане, особено от деца, може да доведе до респираторна депресия и смърт поради предозиране на морфин.

Синдром на неонатален опиоиден абстинентен синдром

Продължителната употреба на морфин по време на бременност може да доведе до признаци на отнемане при новороденото. Синдромът на неонатален опиоиден абстинентен синдром, за разлика от синдрома на опиоидно отнемане при възрастни, може да бъде животозастрашаващ, ако не бъде разпознат и лекуван, и изисква управление съгласно протоколи, разработени от експерти по неонатология.

Синдромът на неонатален опиоиден абстинентен синдром се проявява като раздразнителност, хиперактивност и необичаен модел на сън, висок плач, тремор, повръщане, диария и невъзможност за наддаване на тегло. Началото, продължителността и тежестта на неонаталния синдром на опиоидно отнемане варират в зависимост от специфичния използван опиоид, продължителността на употреба, времето и количеството на последната употреба от майката и скоростта на елиминиране на лекарството от новороденото.

Взаимодействия с депресанти на централната нервна система

Хипотония и дълбока седация, кома или респираторна депресия могат да възникнат, ако морфин се използва едновременно с други депресанти на централната нервна система (например седативи, анксиолитици, хипнотици, невролептици, други опиоиди).

Употреба при възрастни, кахектични и изтощени пациенти

Животозастрашаващата респираторна депресия е по-вероятно да се появи при пациенти в напреднала възраст, кахектични или изтощени пациенти, тъй като те може да имат променена фармакокинетика или променен клирънс в сравнение с по-млади, по-здрави пациенти.

Употреба при пациенти с хронично белодробно заболяване

Пациенти със значителна хронична обструктивна белодробна болест или cor pulmonale и пациенти със значително намален респираторен резерв, хипоксия, хиперкапния или съществуваща респираторна депресия за респираторна депресия, трябва да се наблюдават, особено при започване на терапия и титриране с морфин. При тези пациенти, дори обичайните терапевтични дози могат да намалят дихателната стимулация до точката на апнея.

Хипотензивни ефекти

Морфин може да причини тежка хипотония, включително ортостатична хипотония и синкоп при амбулаторни пациенти. Съществува повишен риск при пациенти, чиято способност да поддържат кръвно налягане вече е била компрометирана от намален кръвен обем или едновременно приложение на определени лекарства, потискащи ЦНС (например фенотиазини или общи анестетици). При пациенти с циркулаторен шок морфин може да причини вазодилатация, която може допълнително да намали сърдечния дебит и кръвното налягане.

Употреба при пациенти с нараняване на главата или повишено вътречерепно налягане

Пациентите, приемащи морфин, които може да са податливи на вътречерепните ефекти от задържането на CO2 (например тези с данни за повишено вътречерепно налягане или мозъчни тумори) трябва да се наблюдават за признаци на седация и респираторна депресия, особено при започване на терапията. Морфинът може да намали дихателната активност и полученото задържане на CO2 може допълнително да повиши вътречерепното налягане. Опиоидите могат също да замъглят клиничното протичане при пациент с нараняване на главата.

Трябва да се избягва употребата на морфин при пациенти с нарушено съзнание или кома.

Употреба при пациенти със стомашно-чревни заболявания

Морфинът е противопоказен при пациенти с паралитичен илеус.

Морфинът може да причини спазъм на сфинктера на Oddi. Наблюдавайте пациенти със заболяване на жлъчните пътища, включително остър панкреатит, за влошаване на симптомите. Опиоидите могат да причинят повишаване на серумната амилаза.

Употреба при пациенти с конвулсивни или припадъчни разстройства

Морфинът може да влоши гърчовете при пациенти с конвулсивни разстройства и може да предизвика или да влоши гърчове в някои клинични условия.

Симптоми на отнемане

Трябва да се избягва употребата на смесен агонист/антагонист (тоест пентазоцин, налбуфин и буторфанол) или частичен агонист (бупренорфин) аналгетици при пациенти, които са получили или получават курс на лечение с пълен опиоиден агонист аналгетик, морфин. При тези пациенти смесените агонисти/антагонисти и частични агонисти аналгетици могат да намалят аналгетичния ефект и/или да предизвикат симптоми на отнемане.

Когато се прекратява приема на морфин трябва постепенно да се намали дозата. Не трябва да се прекъсва внезапно приема на морфин.

Шофиране и работа с машини

Морфинът може да увреди умствените или физически способности, необходими за извършване на потенциално опасни дейности като шофиране на кола или работа с машини. Предупреждавайте пациентите да не шофират или да работят с опасни машини, освен ако не са толерантни към ефектите на таблетките с удължено освобождаване на морфин сулфат и знаят как ще реагират на лекарството.

Бременност и кърмене

Категория действия на плод по FDA — C.

Употребата на опиоидни аналгетици за продължителен период от време по време на бременност може да причини неонатален опиоиден синдром на отнемане. Наличните данни при бременни жени са недостатъчни, за да информират за свързания с лекарството риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт. Съществуват рискове за майката и бебето, свързани с употребата за продължителен период от време по време на бременност.

Морфинът присъства в кърмата. Публикувани проучвания за кърмене съобщават за променливи концентрации на морфин в кърмата при прилагане на морфин с незабавно освобождаване на кърмачки в ранния следродилен период със съотношение AUC на млякото към плазмата на морфин от 2,5:1, измерено в едно проучване за кърмене. Въпреки това, няма достатъчно информация за определяне на ефектите на морфина върху кърмачетата и ефектите на морфина върху производството на мляко. Няма налична информация за ефектите на лекарството върху кърмачетата или ефектите на лекарството върху производството на мляко.

Ползите за развитието и здравето от кърменето трябва да се вземат предвид заедно с клиничната нужда на майката от терапия и всички потенциални неблагоприятни ефекти върху кърменото бебе от терапията или от основното състояние на майката. Симптоми на отнемане могат да се появят при кърмачета, когато приложението на морфина от майката е спряно или когато кърменето е спряно.

Нежелани лекарствени реакции

Сред по-честите нежелани ефекти от употребата на морфин е запекът. Този ефект възниква чрез стимулиране на мю-опиоидните рецептори върху миентериалния плексус, което от своя страна инхибира изпразването на стомаха и намалява перисталтиката. Други чести нежелани реакции включват депресия на централната нервна система, гадене, повръщане и задържане на урина. Респираторната депресия е сред по-сериозните нежелани реакции при употребата на опиати, които е особено важно да се наблюдават при постоперативната популация пациенти.

Други докладвани нежелани реакции включват замаяност, седация и замайване. Пациентите често съобщават за гадене и повръщане, поради което в много спешни отделения приложението на морфин е с антиеметик като ондансетрон. Други ефекти включват еуфория, дисфория, възбуда, сухота в устата, анорексия и спазъм на жлъчните пътища, поради което някои лекари избягват морфин, когато пациентите имат болка в десния горен квадрант и подозират възможна патология на жлъчните пътища. Морфинът може също да повлияе на сърдечно-съдовата система и според съобщенията може да причини зачервяване, брадикардия, хипотония и синкоп. Също така е важно да се отбележи, че пациентите могат да получат сърбеж, уртикария, оток и други кожни обриви.

Нежеланите реакции при употреба на морфин могат да се систематизират по следния начин:

• От сърдечно-съдовата система: брадикардия, понижено кръвно налягане.
• От храносмилателната система: диспепсия, гадене, повръщане, запек; холестаза в главния жлъчен канал.
• От нервната система: главоболие, замаяност, седативни или стимулиращи ефекти, халюцинации, делириум, повишено вътречерепно налягане, нарушения на мозъчното кръвообращение, припадък, сънливост, перверзия на вкуса, парестезия; много рядко - тремор, конвулсии, особено при епидурално приложение.
• От дихателната система: респираторна депресия, бронхоспазъм.
• От отделителната система: инконтиненция на урина или влошаване на това състояние с аденом на простатата и стеноза на уретрата.
• От страна на репродуктивната система: аменорея, намалено либидо, еректилна дисфункция.
• Алергични реакции: зачервяване на лицето, кожен обрив.
• Местни реакции: при парентерално приложение - хиперемия, подуване, парене на мястото на инжектиране.
• Други: изпотяване, загуба на апетит, периферен оток, астения, слабост, втрисане; неизвестна честота - пристрастяване и зависимост.

Предозиране

Острото предозиране с морфин се проявява с респираторна депресия, сънливост, прогресираща до ступор или кома, отпуснатост на скелетните мускули, студена и лепкава кожа, свити зеници и в някои случаи белодробен оток, брадикардия, хипотония и смърт. Може да се наблюдава изразена мидриаза, а не миоза поради тежка хипоксия в ситуации на предозиране.

В случай на предозиране, приоритетите са възстановяването на свободен и защитен дихателен път и провеждане на асистирана или контролирана вентилация, ако е необходимо. Трябва да се използват други поддържащи мерки (включително кислород, вазопресори) при управлението на циркулаторния шок и белодробния оток, както е посочено. Сърдечният арест или аритмиите ще изискват животоподдържащи техники.

Опиоидните антагонисти, налоксон или налмефен, са специфични антидоти на респираторна депресия в резултат на предозиране с опиоиди. Опиоидните антагонисти не трябва да се прилагат при липса на клинично значима респираторна или циркулаторна депресия вследствие на предозиране с морфин. Такива средства трябва да се прилагат внимателно на лица, за които е известно или се предполага, че са физически зависими от морфин. В такива случаи рязкото или пълно обръщане на опиоидните ефекти може да предизвика остър синдром на отнемане.

Лекарствени взаимодействия

Депресанти на ЦНС (централна нервна система)

Едновременната употреба на морфин с други депресанти на ЦНС, включително седативи, хипнотици, транквиланти, общи анестетици, фенотиазини, други опиоиди и алкохол, може да увеличи риска от респираторна депресия, дълбока седация, кома и смърт. Когато се обмисля комбинирана терапия с някое от горните лекарства, дозата на единия или и на двата агента трябва да се намали.

Взаимодействия със смесен агонист/антагонист и частичен агонист опиоидни аналгетици

Смесен агонист/антагонист (пентазоцин, налбуфин и буторфанол) и частичен агонист (бупренорфин) аналгетици могат да намалят аналгетичния ефект на морфин или да ускорят симптомите на отнемане.

Мускулни релаксанти

Морфинът може да засили нервно-мускулното блокиращо действие на релаксантите на скелетните мускули и да предизвика повишена степен на респираторна депресия.

Инхибитори на моноаминооксидазата (МАОИ)

Ефектите на морфина могат да бъдат потенцирани от МАОИ. Наблюдавайте пациентите на едновременна терапия с MAOI и морфин за повишена депресия на дишането и централната нервна система. Съобщава се, че МАО инхибиторите потенцират ефектите на морфиновата тревожност, объркване и значително потискане на дишането или кома. Морфин не трябва да се използва при пациенти, приемащи MAOI или в рамките на 14 дни след спиране на такова лечение.

Циметидин

Циметидин може да потенцира индуцираната от морфина респираторна депресия. Има съобщения за объркване и тежка респираторна депресия, когато на пациент, подложен на хемодиализа, са прилагани едновременно морфин и циметидин.

Диуретици

Морфинът може да намали ефикасността на диуретиците чрез индуциране на освобождаването на антидиуретичен хормон. Морфинът може също така да доведе до остра задръжка на урина, като причини спазъм на сфинктера на пикочния мехур, особено при мъже с увеличена простата.

Антихолинергици

Антихолинергиците или други лекарства с антихолинергична активност, когато се използват едновременно с опиоидни аналгетици, могат да доведат до повишен риск от задържане на урина и/или тежък запек, което може да доведе до паралитичен илеус.

Инхибитори на P-гликопротеин (PGP)

PGP-инхибиторите (например хинидин) могат да увеличат абсорбцията/експозицията на морфин около два пъти.

Барбитурати

При системна употреба на барбитурати, особено фенобарбитал, има възможност за намаляване на аналгетичния ефект на опиоидните аналгетици. Дългосрочната употреба на барбитурати или опиоидни аналгетици стимулира развитието на кръстосана толерантност.

Хормонални контрацептиви

Има съобщения за повишен клирънс на морфин при едновременна употреба на хормонални контрацептиви за перорално приложение.

Фармакологични характеристики

Опиоиден аналгетик, опиоиден рецепторен агонист. Има изразен аналгетичен ефект. Стимулира мю, делта и капа подтипове опиоидни рецептори. Инхибира междуневронното предаване на болкови импулси в централната част на аферентния път, намалява емоционалната оценка на болката, реакцията към нея, предизвиква еуфория (настроението се подобрява, има чувство на психически комфорт, самодоволство и светли перспективи, независимо от реално състояние на нещата), което допринася за формирането на зависимост (психическа и физическа). Намалява възбудимостта на центъра за терморегулация, стимулира освобождаването на вазопресин. На практика няма ефект върху съдовия тонус. Във високи дози проявява седативно действие, потиска дихателните, кашличните и, като правило, центровете за повръщане, стимулира центровете на окуломоторния (миоза) и блуждаещия (брадикардия) нерви. Повишава тонуса на гладката мускулатура на стомашно-чревния сфинктер с едновременно намаляване на перисталтиката (заключващ ефект). Може да стимулира хеморецепторите на тригерната зона на центъра за повръщане и да причини гадене и повръщане.

Ефектът върху мю рецепторите е свързан със супраспинална аналгезия, еуфория, физическа зависимост, респираторна депресия и стимулиране на центровете на блуждаещия нерв. Стимулирането на капа рецепторите причинява спинална аналгезия, седация и миоза. Възбуждането на делта рецепторите предизвиква аналгезия.

Действието се развива 20-30 минути след перорално приложение и 10-15 минути след подкожно приложение.

Фармакокинетика

Морфинът се абсорбира бързо след перорално и подкожно приложение. След перорално приложение абсорбцията е 70-80%. Морфинът претърпява ефект на първо преминаване през черния дроб и се метаболизира в черния дроб главно чрез конюгация с глюкурониди.

Полуживотът на морфин (T1/2) е 2-3 часа. Екскретира се под формата на метаболити главно чрез бъбреците - 90%, останалата част - с жлъчката. По-малко от 10% се екскретират непроменени.

При пациенти в напреднала възраст T1/2 може да се увеличи.

При нарушена чернодробна или бъбречна функция T1/2 се увеличава.

Дозировка

Морфин се предлага в перорални форми както с незабавно, така и с удължено освобождаване за лечение на остра и хронична болка. Таблетката трябва да се поглъща цяла и да не се чупи, дъвче, разтваря или смачква. Внезапното освобождаване на морфин повишава риска от респираторна депресия и смърт.

Най-високата дневна доза за възрастни е 50 милиграма (с изключение на нелечими онкоболни, при които може да достигне 1 грам/ден). Честота на приложение: на всеки 12 часа.

При остра болка се използва таблетка с незабавно освобождаване. Пациенти, нелекувани досега с опиоиди: 15-30 милиграма перорално на всеки 4 часа. Пациентите с толерантност към опиоиди може да изискват по-високи начални дози. Пациентите се считат за толерантни към опиоиди, ако приемат поне 60 милиграма/ден перорално морфин, 30 милиграма/ден перорално оксикодон, 12 милиграма/ден перорално хидроморфон или еквианалгетична доза от друг опиоид за повече от 1 седмица.

Формите с удължено освобождаване/дългодействащи са показани за овладяване на силна болка, изискваща ежедневно, денонощно, дългосрочно лечение с опиоиди, за което алтернативните възможности са неадекватни. Таблетка с удължено освобождаване при пациенти, не приемали досега опиоиди (като първа доза опиоид): започва се с 15 милиграма перорално на всеки 8-12 часа. Употребата на по-високи начални дози при пациенти, които не са поносими към опиати, може да причини фатална респираторна депресия. Пациенти с толерантност към опиати: дозата зависи от дневната доза на предишен опиоиден аналгетик (изисква се индивидуализация за преобразуване).

Заглавно изображение: CCO Public domain