тоцилизумаб (tocilizumab) | ATC L04AC07

Тоцилизумаб е имуносупресивно лекарство, използвано за лечение на ревматоиден артрит и системен ювенилен идиопатичен артрит, тежка форма на артрит при деца. Това е хуманизирано моноклонално антитяло срещу рецептора на интерлевкин-6.

Показания за употреба

Тоцилизумаб се използва за лечение на умерен до тежък ревматоиден артрит, прилаган в комбинация с метотрексат, ако други лекарства като модифициращи заболяването антиревматични лекарства и TNF-алфа блокери са се оказали неефективни или не са били толерирани. Може да се използва като монотерапия при пациенти, които не понасят метотрексат. Лекарството забавя прогресията на заболяването и може да подобри физическата функция на пациентите.

Лечението на системен ювенилен идиопатичен артрит е подобно на лечението на ревматоиден артрит: тоцилизумаб се комбинира с метотрексат, освен ако последният не се толерира. Установена е обща безопасност и ефективност за деца на две години и повече. През 2011 година Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) одобри тоцилизумаб за лечение на активен системен ювенилен идиопатичен артрит.

В Япония тоцилизумаб също е одобрен за лечение на болестта на Касълман, рядък доброкачествен тумор от В-клетки.

През май 2017 година FDA одобри тоцилизумаб за гигантски клетъчен (темпорален) артериит.

Тоцилизумаб е показан за лечение на заболяване, причинено от коронавирус 2019 (COVID-19), при възрастни, които получават системни кортикостероиди и се нуждаят от допълнителен кислород или механична вентилация.

Тоцилизумаб е показан за лечение на тежък или животозастрашаващ синдром на освобождаване на цитокини (cytokine release syndrome, CRS), индуциран от Т-клетки с химерен антигенен рецептор, при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 2 и повече години

Противопоказания за употреба

Свръхчувствителност към тоцилизумаб.
Активни тежки инфекции, с изключение на COVID-19.

Предупреждения и предпазни мерки

Инфекции

Съобщава се за сериозни и понякога летални инфекции при пациенти, получаващи имуносупресивни средства. Не трябва да се започва лечение с тоцилизумаб при пациенти с активни инфекции. Ако пациентът развие сериозна инфекция, приложението трябва да се прекъсне до овладяване на инфекцията. Медицинските специалисти трябва внимателно да преценяват употребата на тоцилизумаб при пациенти с анамнеза за рецидивиращи или хронични инфекции, или със съпътстващи заболявания (дивертикулит, диабет и интерстициална белодробна болест), които може да предразположат пациентите към развитие на инфекции.

Туберкулоза

Както се препоръчва при други видове биологична терапия, пациентите с ревматоиден артрит, системен ювенилен идиопатичен артрит и персистиращ ювенилен идиопатичен артрит трябва да бъдат преглеждани за латентна туберкулозна инфекция, преди да се започне лечение с тоцилизумаб. Пациентите с латентна туберкулоза трябва да бъдат лекувани със стандартна антимикобактериална терапия преди започване на лечението. Трябва да се напомня на предписващите лекари за риска от фалшиво отрицателни резултати от кожната туберкулинова проба и от интерферон-гама базирания кръвен тест, особено при тежко болни или имунокомпроментирани пациенти.

Вирусно реактивиране

Съобщава се за вирусно реактивиране (например на вируса на хепатит B) при биологично лечение на ревматоиден артрит. Пациентите, които са били положителни за хепатит при скринирането, са изключвани от клиничните изпитвания с тоцилизумаб.

Усложнения на дивертикулит

Събития на дивертикулни перфорации като усложнения на дивертикулит са докладвани нечесто при тоцилизумаб при пациенти с ревматоиден артрит. Тоцилизумаб трябва да се прилага внимателно при пациенти с анамнеза за улцерация на червата или дивертикулит. При пациентите със симптоми, потенциално показателни за усложнен дивертикулит, като коремна
болка, кръвоизлив и/или необяснима промяна на обичайната функция на червата с фебрилитет, трябва незабавно да се направи оценка за ранно установяване на дивертикулит, който може да бъде свързан с перфорация на стомашно-чревния тракт.

Реакции на свръхчувствителност

Съобщава се за сериозни реакции на свръхчувствителност във връзка с инфузия на тоцилизумаб. Тези реакции могат да бъдат по-тежки и потенциално фатални при пациенти, които са получили реакции на свръхчувствителност по време на предшестващи инфузии дори и след премедикация със стероиди и антихистамини.

Активно чернодробно заболяване и чернодробно увреждане

Лечението с тоцилизумаб, особено когато се прилага едновременно с метотрексат, може да бъде свързано с повишение на чернодробните трансаминази, поради което е необходимо внимателно да се обмисли лечението на пациенти с активно чернодробно заболяване или чернодробно увреждане.

Хематологични отклонения

След лечение с тоцилизумаб в комбинация с метотрексат е наблюдавано понижение на броя на неутрофилите и тромбоцитите. Може да съществува повишен риск от неутропения при пациенти, които преди това са били лекувани с антагонист на TNF. При пациенти, нелекувани преди това с тоцилизумаб, не се препоръчва започване на лечение при абсолютен брой на неутрофилите под 2 x 10 на 9-та степен/литър.

Липидни показатели

При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, е наблюдавано повишение на липидните показатели, включително общ холестерол, липопротеини с ниска плътност (LDL), липопротеини с висока плътност (HDL) и триглицериди. При повечето пациенти не се отбелязва повишение на атерогенните показатели, като повишението на общия холестерол се повлиява от лечение с липидопонижаващи средства.

Неврологични нарушения

Лекарите трябва да бъдат особено внимателни за наличие на симптоми, потенциално показателни за нова проява на демиелинизиращи нарушения на централна нервна система. Потенциалът на тоцилизумаб за централна демиелинизация понастоящем е неизвестен.

Злокачествени заболявания

Рискът от злокачествени заболявания се увеличава при пациенти с ревматоиден артрит. Имуномодулиращите лекарствени продукти може да увеличат риска от злокачествени заболявания.

Ваксинации

Живи и атенюирани ваксини не трябва да се прилагат едновременно с тоцилизумаб, тъй като не е установена клиничната безопасност.

Сърдечно-съдов риск

При пациентите с ревматоиден артрит съществува повишен риск от сърдечно-съдови нарушения и рисковите фактори трябва да се контролират като част от обичайните стандартни грижи.

Пациенти с COVID-19

Тоцилизумаб не трябва да се прилага при пациенти с COVID-19, които не получават системни кортикостероиди, тъй като не може да се изключи повишение на смъртността в тази подгрупа.

Лекарствени взаимодействия

Проучвания за взаимодействията са провеждани само при възрастни. Едновременното приложение на еднократна доза от 10 милиграма/килограм тоцилизумаб с метотрексат 10-25 милиграма веднъж седмично не е имало клинично значим ефект върху експозицията на метотрексат. Популационни фармакокинетични анализи не откриват ефект на метотрексат, нестероидните противовъзпалителни средства (НСПВС) или кортикостероидите върху клирънса на тоцилизумаб.

Експресията на чернодробните CYP450 ензими се потиска от цитокините, например от интерлевкин-6, които стимулират хроничното възпаление. По този начин експресията на CYP450 може да се промени, когато се започне терапия с мощен инхибитор на цитокините като тоцилизумаб. Проучвания in vitro с култивирани човешки хепатоцити показват, че интерлевкин-6 предизвиква намаление на експресията на ензимите CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4. Тоцилизумаб нормализира експресията на тези ензими.

При започване или спиране на лечение с тоцилизумаб пациентите, лекувани с лекарствени продукти, при които дозата се коригира индивидуално и които се метаболизират чрез CYP450 3A4, 1A2, или 2C9 (метилпреднизолон, дексаметазон, аторвастатин, блокери на калциевите канали, теофилин, варфарин, фенпрокумон, фенитоин, циклоспорин, или бензодиазепини), трябва да се наблюдават, тъй като дозите може да се нуждаят от повишаване за поддържане на терапевтичния ефект. Като се има предвид продължителния му елиминационен полуживот, ефектът на тоцилизумаб върху активността на ензима CYP450 може да персистира няколко седмици след спиране на лечението.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при клинични проучвания, са:

• инфекции на горните дихателни пътища (повече от 10% от пациентите)
• назофарингит (обикновена настинка)
• главоболие
• високо кръвно налягане (поне 5%)
• черни изпражнения
• замъглено зрение
• болки в тялото
• кашлица
• диария
• затруднено, парещо или болезнено уриниране
• затруднено дишане
• затруднено преглъщане
• световъртеж
• сърцебиене
• висока температура
• чести позиви за уриниране
• главоболие
• кожен обрив
• загуба на апетит
• загуба на съзнание
• загуба на глас
• гадене
• нервност
• бледа кожа
• стомашни болки
• необичайно кървене или синини
• необичайна умора или слабост

Ензимът аланин трансаминаза също е повишен при поне 5% от пациентите, но в повечето случаи без симптоми. Повишените нива на общ холестерол са често срещани. Сред по-рядко срещаните нежелани реакции са замаяност, различни инфекции, както и реакции на кожата и лигавиците като леки обриви, гастрит и язва в устата. Редки, но тежки реакции са стомашно-чревни перфорации (0,26% за шест месеца) и анафилаксия

Бременност и кърмене

Няма достатъчно данни за употребата на тоцилизумаб при бременни жени. Едно проучване при животни е показало повишен риск от спонтанен аборт/ембриофетална смъртност при високи дози. Потенциалният риск при хора не е известен. Тоцилизумаб не трябва да се използва при бременност, освен в случай на категорична необходимост.

Не е известно дали тоцилизумаб се екскретира в кърмата при човека. Екскрецията на тоцилизумаб в млякото не е изследвана при животни. Трябва да се вземе решение дали да се продължи/преустанови кърменето или да се продължи/преустанови терапията, като се вземе предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението с тоцилизумаб за
жената.

Симптоми на предозиране

Съществуват ограничени данни за предозиране с тоцилизумаб. Съобщава се за един случай на случайно предозиране, при който пациент с мултиплен миелом е получил еднократна доза 40 милиграма/килограм тегло. Не са наблюдавани нежелани реакции. Не са били наблюдавани сериозни нежелани реакции при здрави доброволци, които са получили еднократна доза до 28 милиграма/килограм тегло, въпреки че е установена доза-ограничаваща неутропения.

Фармакологична характеристика

Тоцилизумаб се свързва специфично както с разтворимите, така и с мембранносвързаните интерлевкин-6 рецептори (sIL-6R и mIL- 6R). Доказано е, че тоцилизумаб инхибира sIL-6R- и mIL-6R-медиирания сигнал. Интерлевкин-6 е плейотропен провъзпалителен цитокин, произвеждан от редица типове клетки, включително T- и B-клетките, моноцитите и фибробластите. Интерлевкин-6 участва в различни физиологични процеси като T-клетъчно активиране, индукция на секрецията на имуноглобулини, индукция на острата фаза на протеиновия синтез в черния дроб и стимулиране на хемопоезата. Интерлевкин-6 е свързан с патогенезата на заболявания, включващи възпалителни заболявания, остеопороза и неоплазми.

В съответствие с ефекта върху острата фаза, лечението с тоцилизумаб е свързано с намаление на броя на тромбоцитите в рамките на референтните стойности. Наблюдавано е увеличение на нивата на хемоглобина, като употребата на тоцилизумаб води донамаление на действието върху продукцията на хепцидин, при което се увеличава наличното желязо – процес, зависещ от интерлевкин-6. При пациенти, лекувани с тоцилизумаб, намалението на нивата на C-реактивен протеин до референтните стойности се наблюдава още на втората седмица, като то се поддържа по време на лечението.

Дозировка и начин на употреба

Лекарството се прилага чрез ежемесечни интравенозни инфузии. Инфузията отнема около час. Алтернативна формулировка за подкожно инжектиране беше одобрена през октомври 2013 година.

Препоръчителната дозировка е 8 милиграма/килограм телесно тегло, прилагани веднъж на всеки четири седмици. При лица с телесно тегло над 100 килограма не се препоръчват дози, надхвърлящи 800 милиграма на инфузия.

Препоръчителната доза за лечение на COVID-19 е единична 60-минутна интравенозна инфузия 8 милиграма/килограм при пациенти, които получават системни кортикостероиди и се нуждаят от допълнителен кислород или механична вентилация. Ако клиничните признаци или симптоми се влошат или не се подобрят след първата доза, може да се приложи една допълнителна инфузия 8 милиграма/килограм. Интервалът между двете инфузии трябва да бъде най-малко 8 часа. При хора с телесно тегло над 100 килограма не се препоръчват дози, надвишаващи 800 милиграма на инфузия.

Препоръчителната дозировка за лечение на синдром на освобождаване на цитокини (възрастни и педиатрични пациенти) при приложение като 60-минутна интравенозна инфузия е 8 милиграма/килограм при пациенти с тегло по-високо или равно на 30 килограма или 12 милиграма/килограм при пациенти с тегло под 30 килограма.

Заглавно изображение: CCO Public domain