даклатасвир (daclatasvir) | ATC J05AX14

Даклатасвир е директно действащо антивирусно средство, използвано за лечение на специфични инфекции с вируса на хепатит С (HCV) в комбинация с други антивирусни средства.

Показания за употреба

Даклатасвир е директно действащ антивирусен агент срещу вируса на хепатит С (HCV), използван за лечение на хронична инфекция с HCV генотип 1 и 3. Хепатит С е инфекциозно чернодробно заболяване, причинено от инфекция с вируса на хепатит С (HCV). HCV е едноверижен РНК вирус, който е категоризиран в девет различни генотипа, като генотип 1 е най-често срещаният в Съединените щати и засяга 72% от всички пациенти с хроничен HCV 8. Даклатасвир е първото лекарство с доказана безопасност и терапевтична ефективност при лечение на HCV генотип 3 без необходимост от едновременно приложение на интерферон или рибавирин.

Противопоказания за употреба

Противопоказания за употреба на даклатасвир е свръхчувствителност към активното вещество.

Едновременното приложение с лекарствени продукти, които силно индуцират цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и
транспортер на P-гликопротеин (P-gp) и по този начин може да доведе до по-ниска експозиция и загуба на ефикасност на даклатасвир. Тези активни вещества включват, но не се ограничават до фенитоин, карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, рифампицин, рифабутин, рифапентин, системен дексаметазон и билковия продукт жълт кантарион (Hypericum perforatum).

Предупреждения и предпазни мерки

Даклатасвир не трябва да се прилага като монотерапия.

Тежка брадикардия и сърдечен блок

Наблюдавани са случаи на тежка брадикардия и сърдечен блок, когато се използва даклатасвир в комбинация със софосбувир и съпътстващ амиодарон със или без други лекарства, понижаващи сърдечната честота. Механизмът не е установен. Едновременната употреба на амиодарон е ограничена чрез клиничното развитие на софосбувир плюс антивирусни средства с директно действие (DAAs). Случаите са потенциално животозастрашаващи, поради което амиодаронът трябва да се използва само при пациенти на даклатасвир и софосбувир, когато други алтернативни антиаритмични лечения не се понасят или са противопоказани.

Ако едновременната употреба на амиодарон се счита за необходима, се препоръчва внимателно проследяване на пациентите при започване на лечение с даклатасвир в комбинация със софосбувир. Пациентите, за които е установено, че са изложени на висок риск от брадиаритмия, трябва да бъдат постоянно наблюдавани в продължение на 48 часа в подходяща клинична среда.

Съпътстваща инфекция с HCV/HBV (вирус на хепатит В)

Докладвани са случаи на реактивиране на вируса на хепатит В (HBV), някои от които фатални, по време или след това
лечение с директно действащи антивирусни средства. При всички пациенти преди това трябва да се направи скрининг на HBV. Пациентите, коинфектирани с HBV/HCV, са изложени на риск от реактивиране на HBV и трябва да се наблюдават в съответствие с настоящите клинични указания.

Повторно лечение с даклатасвир

Ефикасността на даклатасвир като част от режим на повторно лечение при пациенти с предшестваща експозиция на NS5A
инхибитор не е установен.

Употреба при пациенти с диабет

Диабетиците могат да получат подобрен контрол на глюкозата, което потенциално може да доведе до симптоматична хипогликемия, след започване на лечение с антивирусни средства с директно действие. Нивата на глюкоза при пациенти с диабет трябва да бъдат внимателно проследявани, особено през първите 3 месеца, и техните диабетни лекарства да се променят, когато е необходимо.

Педиатрична популация

Даклатасвир не се препоръчва за употреба при деца и юноши на възраст под 18 години, тъй като безопасността и ефикасността не са установени при тази популация.

Бременност и кърмене

Няма данни за употребата на даклатасвир при бременни жени. Проучванията при животни показват ембриотоксични и тератогенни ефекти. Потенциалният риск за хората е неизвестен. Даклатасвир не трябва да се използва по време на бременност или при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция. Използването на високоефективна контрацепция трябва да продължи 5 седмици след приключване на терапията.

Не е известно дали даклатасвир се екскретира в кърмата. Налични фармакокинетични и токсикологични данни при животни показват екскреция на даклатасвир и метаболити в млякото. Не може да се изключи риск за новороденото. Майките трябва да бъдат инструктирани да не кърмят, ако приемат даклатасвир.

Нежелани лекарствени ефекти

Съществува сериозен риск от брадикардия, когато даклатасвир се използва със софосбувир и амиодарон.

Тъй като не е широко проучен като единичен агент, не е известно какви специфични странични ефекти са свързани само с това лекарство. Нежелани реакции при даклатасвир са докладвани само при комбинирана терапия със софосбувир или тройна терапия със софосбувир/рибавирин.

Честите нежелани реакции, настъпващи при 5% от хората на комбинирана терапия (софосбувир и даклатасвир), включват главоболие и умора. При тройната терапия (даклатасвир, софосбувир и рибавирин) най-честите нежелани реакции включват главоболие, умора, гадене и хемолитична анемия.

Честите нежелани реакции на даклатасвир включват:

• главоболие
• умора
• гадене
• диария
• ниски нива на желязо в кръвта (анемия)
• обрив
• безсъние
• замаяност
• сънливост

Даклатасвир може да причини повторно активиране на хепатит В при хора, коинфектирани с вируси на хепатит В и С. Европейската агенция по лекарствата (EMA) препоръча скрининг на всички хора за хепатит В преди започване на даклатасвир за хепатит С, за да се сведе до минимум рискът от повторно активиране на хепатит В.

Симптоми на предозиране

Опитът от случайно предозиране на даклатасвир в клиничните проучвания е ограничен. Във фаза 1 клинични проучвания, здрави индивиди, които са получавали до 100 милиграма веднъж дневно в продължение на до 14 дни или единични дози до
200 милиграма няма неочаквани нежелани реакции.

Няма известен антидот за предозиране на даклатасвир. Лечението на предозиране с даклатасвир трябва да се състои от общи поддържащи мерки, включително проследяване на жизнените показатели и наблюдение на клиничното състояние на пациента. Тъй като даклатасвир е силно свързан с протеини (99%) и има молекулно тегло над 500, е малко вероятно диализата да намали значително плазмените му концентрации.

Лекарствени взаимодействия

Едновременната употреба на лекарства, които са силни индуктори на цитохром P450 CYP3A, е противопоказана поради намален терапевтичен ефект и резистентност на лекарството. Някои често срещани лекарства, които са силни индуктори на CYP3A, включват дексаметазон, фенитоин, карбамазепин, рифампицин и жълт кантарион.

Даклатасвир е субстрат на CYP3A и р-гликопротеин, поради което лекарствата, които са силни индуктори или инхибитори на този ензим, ще повлияят на нивата на даклатасвир в организма. Промените в дозата се правят с едновременната употреба на даклатасвир и лекарства, които повлияват CYP3A или p-gp. Когато се приема даклатасвир с ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза, дозата на даклатасвир се увеличава, за да се преодолее индуцирането на CYP3A. Дозата за даклатасвир трябва да се намали, когато се приема с противогъбични средства, като кетоконазол. Понастоящем няма необходими корекции на дозата при едновременна употреба на даклатасвир и имуносупресори, наркотични аналгетици, антидепресанти, успокоителни и сърдечно-съдови агенти.

Едновременната употреба с амиодарон, софосбувир и даклатасвир може да доведе до повишен риск от сериозно забавяне на сърдечната честота.

Фармакологични характеристики

Даклатасвир е директно действащ антивирусен агент, който е насочен към NS5A и причинява намаляване на серумните нива на HCV РНК. Той нарушава репликацията на вируса на хепатит C чрез специфично инхибиране на критичните функции на протеин NS5A в репликационния комплекс. Показано е, че причинява понижаване на регулацията на хиперфосфорилирането на NS5A. NS5A е вирусен неструктурен фосфопротеин, който е част от функционален репликационен комплекс, отговарящ за амплификацията на генома на вирусна РНК върху мембраните на ендоплазмения ретикулум. Той има способността да се свързва с HCV РНК. Показано е, че има две различни функции в репликацията на HCV РНК въз основа на фосфорилирани състояния. Поддържането на репликационния комплекс на HCV се медиира от цис-действащата функция на основно фосфорилиран NS5A и транс-действащата функция на хиперфосфорилирания NS5A модулира HCV сглобяването и образуването на инфекциозни частици. Даклатасвир е показал, че нарушава хиперфосфорилираните NS5A протеини, като по този начин пречи на функцията на нови комплекси за репликация на HCV. Съобщава се също, че даклатасвир също блокира както вътреклетъчния синтез на вирусна РНК, така и сглобяването/секрецията на вирион in vivo.

Дозировка и начин на употреба

Препоръчителната доза даклатасвир е 60 милиграма веднъж дневно, която трябва да се приема перорално със или без храна.

Даклатасвир трябва да се прилага в комбинация с други лекарствени продукти. Резюмето на характеристиките на продукта за останалите лекарствени продукти от режима също трябва да се консултира преди започване на терапията с медикамента.

Заглавно изображение: CCO Public domain