релуголикс, естрадиол и норетистерон (relugolix, estradiol and norethisterone) | ATC H01CC54

Релуголикс, естрадиол и норетистерон е комбинирана перорална формула, съдържаща непептидния GnRH рецепторен антагонист релуголикс, който инхибира GnRH рецепторите в предния дял на хипофизата, което води до дозозависимо намаляване на освобождаването на лутеинизиращ хормон (LH) и фоликулостимулиращ хормон (FSH) от предния дял на хипофизата, като по този начин предотвратява растежа на фоликулите и инхибира овулацията и намалява производството на естроген и прогестерон. Релуголикс се комбинира с естроген естрадиол за облекчаване на симптомите, свързани с хипоестрогенно състояние и прогестоген норетистерон ацетат за защита на ендометриума. Той е лицензиран за лечение на умерени до тежки симптоми на миома на матката при възрастни жени в репродуктивна възраст.

Лекарството е одобрено за медицинска употреба в Съединените щати през май 2021 година и в Европейския съюз през юли 2021 година.

Показания

Перорална комбинация с фиксирани дози от релуголикс, естрадиол и норетистерон (известен също като норетиндрон) ацетат е одобрена за лечение на обилно менструално кървене, свързано с маточни фиброиди, и за умерена до силна болка, свързана с ендометриоза.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към активното(ите) вещество(а)
• Венозна тромбоемболия, минала или настояща (например дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия).
• Артериална тромбоемболия, сърдечно-съдово заболяване, минало или настоящо (например инфаркт на миокарда, мозъчносъдов инцидент, исхемична болест на сърцето).
• Известни тромбоемболични нарушения (например дефицит на протеин C, протеин S или антитромбин или активирана устойчивост на протеин С (APC), включително Фактор V на Leiden).
• Известна остеопороза.
• Главоболия с фокални неврологични симптоми или мигренозно главоболие с аура.
• Известни или подозирани злокачествени заболявания, влияещи се от полови хормони.
• Наличие или анамнеза за чернодробни тумори (доброкачествени или злокачествени).
• Наличие или анамнеза за тежко чернодробно заболяване, в случай че стойностите на чернодробните функционални показатели не са се нормализирали.
• Бременност или подозирана бременност и кърмене.
• Генитално кървене с неизвестна етиология.
• Едновременна употреба на хормонални контрацептиви

Предупреждения и предпазни мерки

Комбинацията релуголикс, естрадиол и норетистерон трябва да се предписва само след внимателно поставена диагноза.

Медицински преглед/консултация

Преди започване или възобновяване на приема на релуголикс, естрадиол и норетистерон трябва да се снеме пълна анамнеза (включително фамилна обремененост). Трябва да се измери кръвното налягане и да се направи физикален преглед, ръководейки се от противопоказанията и предупрежденията при употреба. По време на лечение трябва да се правят периодични прегледи в съответствие със стандартната клинична практика. Преди започване на приема трябва да бъде спряна хормоналната контрацепция. В продължение на поне 1 месец след започване на лечението трябва да се използват нехормонални методи за контрацепция. Преди приложение или възобновяване на приема на релуголикс, естрадиол и норетистерон трябва да бъде изключена евентуална бременност.

Риск от тромбоемболични нарушения

Употребата на лекарствени продукти, съдържащи естроген и прогестаген, увеличава риска от артериална или венозна тромбоемболия (ATE или ВТЕ) в сравнение с, когато не се използват. Рискът от поява на АТЕ/ВТЕ при употребата на релуголикс, естрадиол и норетистерон не е установен. Ако възникне АТЕ/ВТЕ, лечението трябва да бъде прекратено незабавно. Употребата на релуголикс, естрадиол и норетистерон е противопоказан при жени с минала или настояща венозна или артериална тромбоемболия.

Рискови фактори за венозна тромбоемболия (ВТЕ)

Рискът от венозни тромбоемболични усложнения при употребата на продукт, съдържащ естроген и прогестаген, може съществено да се увеличи при жените, при които има допълнителни рискови фактори, особено ако рисковите фактори са много.

Трябва да се има предвид повишеният риск от тромбоемболия по време на бременност и особено през 6-седмичния период на пуерпериума.

Риск от костна загуба

При някои жени, лекувани с релуголикс, естрадиол и норетистерон, които са имали нормална костна минерална плътност (КМП) в началото на лечението, е съобщавана костна загуба, варираща над 3–8%. Затова се препоръчва изследване с двойна рентгенова абсорбциометрия (DXA) след първите 52 седмици лечение, за да се потвърди, че пациентът няма загуба на КМП, в степен, която е нежелателна и не надхвърля ползите от лечението с релуголикс, естрадиол и норетистерон.

Ползите и рисковете от релуголикс, естрадиол и норетистерон при пациенти с анамнеза за фрактура от малка травма или други рискови фактори за остеопороза или костна загуба, включително тези, приемащи лекарства, които може да засегнат КМП, трябва да бъдат обмислени преди започване на лечение. При тези пациенти се препоръчва изследване с DXA преди започване на лечение.

Тумори на черния дроб или чернодробни заболявания

Релуголикс, естрадиол и норетистерон е противопоказан при жени с тумори на черния дроб, доброкачествени или злокачествени; или чернодробно заболяване, ако стойностите на чернодробните функционални показатели не са се нормализирали. Лечението трябва да се прекрати, ако се развие жълтеница. При внезапно настъпили отклонения в чернодробните функционални показатели може да се наложи прекратяване на употребата на релуголикс, естрадиол и норетистерон, докато резултатите се нормализират.

Бъбречно увреждане

Експозицията на релуголикс се повишава при пациенти с умерено или тежко бъбречно увреждане, въпреки че не се изисква корекция на дозата. Не е известно количеството релуголикс, което се отстранява чрез хемодиализа.

Промяна в менструалното кървене

Пациентите трябва да бъдат информирани, че лечението с релуголикс, естрадиол и норетистерон обикновено води до намаляване на обилното менструално кървене или до аменорея през първите 2 месеца от лечението. В случай на упорито прекомерно кървене пациентите трябва да уведомят своя лекар.

Контрацептивни свойства

Релуголикс, естрадиол и норетистерон осигурява адекватна контрацепция, когато се използва в продължение на поне 1 месец. Все пак жените с детероден потенциал трябва да бъдат информирани, че овулацията ще се възстанови бързо след прекратяване на лечението. Затова веднага след прекратяване на лечението трябва да започнат да се използват алтернативна контрацепция.

Намалена способност за разпознаване на бременност

Жените, които приемат релуголикс, естрадиол и норетистерон, често имат аменорея или намаляване на количеството, интензивността или продължителността на менструалното кървене. Тази промяна в менструалното кървене може да намали възможността за своевременно разпознаване на настъпила бременност.

Пролапс или експулсиране на миома на матката

Субмукозните миоми на матката са често срещани (15% до 20% от жените с миома на матката), а някои могат да пролабират през шийката на матката или да бъдат експулсирани, понякога с преходно влошаване на маточното кръвотечение. Жените, при които е известно или има съмнение, че имат субмукозна миома на матката, трябва да бъдат информирани относно възможността за пролапс или експулсиране на миомата на матката, когато се лекуват с релуголикс, естрадиол и норетистерон.

Депресия

Данните относно връзката на релуголикс, естрадиол и норетистерон или други продукти, съдържащи естрадиол и прогестини, с настъпването на депресия или обостряне на съществуваща депресия са ограничени. Жените трябва да бъдат посъветвани да се свържат с лекаря си в случай на промени в настроението и депресивни симптоми, включително скоро след започване на лечението.

Хипертония

Въпреки че при жени, приемащи релуголикс, естрадиол и норетистерон, е наблюдавано слабо повишение на кръвното налягане, случаите на клинично значимо повишение са редки. Ако обаче се развие устойчива клинично значима хипертония тя трябва да се лекува и да се оцени ползата от продължаването на терапията.

Болест на жлъчния мехур

Съобщено е, че състояния като болест на жлъчния мехур, холелитиаза и холецистит, възникват или се влошават при употреба на естроген и прогестаген, но данните са неубедителни.

Лабораторни тестове

Употребата на естрогени и прогестагени може да повлияе върху резултатите от някои лабораторни тестове, включително биохимичните параметри, отразяващи функцията на черния дроб, щитовидната жлеза, надбъбречните жлези и бъбреците, плазмените нива на (транспортните) протеини, например кортикостероид-свързващия глобулин и липидните/липопротеиновите фракции, параметрите на въглехидратния метаболизъм и параметрите на коагулация и фибринолиза. Като цяло промените остават в рамките на нормалните лабораторни граници.

Бременност и кърмене

Има ограничени данни от употребата на релуголикс при бременни жени. Проучвания при животни показват, че експозицията на релуголикс в началото на бременността може да увеличи риска от ранна загуба на бременност. Въз основа на фармакологичните ефекти не може да се изключи неблагоприятен ефект върху бременността.

Употребата на релуголикс, естрадиол и норетистерон е противопоказана по време на бременност. Преустановете лечението, ако настъпи бременност. Изглежда, че има малък риск от поява на вредни ефекти или той не е повишен при деца, родени от жени, които са използвали неволно естрогени и прогестагени като перорален контрацептив в периода на ранна бременност. При повторно започване на приема на релуголикс, естрадиол и норетистерон трябва да се има предвид повишеният риск от белодробна тромбемболия в периода след раждането.

Резултатите от неклинични проучвания показват, че релуголикс се екскретира в млякото на плъхове в период на лактация. Липсват данни относно наличието на релуголикс или неговите метаболити в човешката кърма или ефекта му върху кърмачета на естествено хранене. Откриваеми количества естроген и прогестагени са идентифицирани в кърмата на жени, получаващи терапия с естроген плюс прогестаген. Не може да се изключи ефект върху новородените/кърмачетата, които са на естествено хранене.

Кърменето е противопоказано по време на употребата на релуголикс, естрадиол и норетистерон и в продължение на 2 седмици след прекратяване на приема им.

Нежелани лекарствени реакции

Честите нежелани реакции на релуголикс, естрадиол и норетистерон включват:

• горещи вълни
• повишено изпотяване
• нощно изпотяване
• промени в менструалния цикъл
• изтъняване на косата
• косопад

Сериозните нежелани реакции на релуголикс, естрадиол и норетистерон включват:

• копривна треска
• затруднено дишане
• подуване на лицето, устните, езика или гърлото
• високо кръвно налягане
• задух
• учестено дишане
• болка в гърдите, челюстта или лявата ръка
• необичайно изпотяване
• объркване
• внезапно замайване
• припадък
• болка, подуване или топлина в слабините или прасеца
• внезапни или тежки главоболия
• проблеми с говора
• слабост от едната страна на тялото
• внезапни промени в зрението
• обрив
• нова или влошаваща се депресия
• безпокойство
• необичайни промени в поведението
• гадене
• повръщане
• загуба на апетит
• стомашни болки
• пожълтяване на очите или кожата (жълтеница)
• тъмна урина
• внезапно силно кървене
• повишена жажда
• повишено уриниране
• мисли за самонараняване

Предозиране

Единични дози релуголикс до 360 милиграма (9 пъти препоръчителната клинична доза 40 милиграма) са прилагани при здрави мъже и жени и като цяло се понасят добре. Предозиране с до 2 пъти препоръчителната доза е съобщено по време на клиничното разработване на релуголикс в комбинация с естрадиол и норетистерон ацетат без съобщения за нежелани лекарствени реакции.

При предозиране се препоръчва поддържаща терапия. Не е известно количеството релуголикс, естрадиол или норетистерон, което се отстранява чрез хемодиализа.

Не са съобщавани сериозни вредни ефекти след поглъщане на големи дози естроген-съдържащи лекарствени продукти от малки деца. Предозирането с естрадиол и норетистерон ацетат може да причини гадене и повръщане, а при жени може да доведе до спиране на кръвотечението.

Лекарствени взаимодействия

Препоръките относно взаимодействията с релуголикс, естрадиол и норетистерон се основават на оценка на взаимодействията за индивидуалните компоненти.

Релуголикс

Перорални инхибитори на P-гликопротеин (P-gp)

Не се препоръчва съпътстваща употреба на релуголикс, естрадиол и норетистерон с перорални инхибитори на P-gp. Релуголикс е субстрат на P-gp и в проучване на взаимодействието с еритромицин, който е инхибитор на P-gp и е умерен инхибитор на цитохром P450 (CYP) 3A4, е наблюдавано увеличение 6,2 пъти на областта под кривата плазмена концентрация/време (AUC) и максималната концентрация (Cmax) на релуголикс. Едновременната употреба на инхибитори на P-gp може да увеличи експозицията на релуголикс, включително и на определени антиинфекциозни лекарствени продукти (напр. еритромицин, кларитромицин, гентамицин, тетрациклин), противогъбични лекарствени продукти (кетоконазол, итраконазол), антихипертензивни лекарствени продукти (напр. карведилол, верапамил), антиаритмични лекарствени продукти (напр. амиодарон, дронедарон, пропафенон, хинидин), антиангинозни лекарствени продукти (напр. ранолазин), циклоспорин, протеазни инхибитори на човешки имунодефицитен вирус (ХИВ) или вирус на хепатит C (HCV) (напр. ритонавир, телапревир).

Ако едновременната употреба с перорални инхибитори на P-gp веднъж или два пъти дневно е неизбежна (напр. азитромицин), първо трябва да се приеме релуголикс и отделно, поне след 6 часа, да се приложи дозата на инхибитора на P-gp, пациентите трябва по-често да се наблюдават за нежелани реакции.

Силни индуктори на цитохром P450 3A4 (CYP3A4) и/или P-gp

Едновременният прием на релуголикс, естрадиол и норетистерон със силни индуктори на CYP3A4 и/или P-gp не се препоръчва. В клинично проучване на взаимодействието с рифампицин, който е силен индуктор на CYP3A4 и P gp, Cmax и AUC и на релуголикс намаляват съответно с 23% и 55%. Лекарствени продукти, които водят до силна индукция на CYP3A4 и/или P-gp, като антиконвулсанти (например карбамазепин, топирамат, фенитоин, фенобарбитал, примидон, окскарбазепин, фелбамат), антиинфекциозни лекарствени продукти (например рифампицин, рифабутин, гризеофулвин); жълт кантарион (Hypericum perforatum); бозентан и протеазни инхибитори на HIV или HCV (например ритонавир, боцепревир, телапревир) и ненуклеозидни инхибитори на обратната транскриптаза (например ефавиренц), може да намалят плазмените концентрации на релуголикс и да доведат до намаляване на терапевтичните ефекти.

Инхибитори на CYP3A4

Едновременната употреба на релуголикс със силни инхибитори на CYP3A4, които не са инхибитори на P-gp (вориконазол), не води до увеличаване на експозицията на релуголикс, което да е клинично значимо. Освен това в клинично проучване на взаимодействието, едновременното приложение с аторвастатин, слаб инхибитор на CYP3A4 ензимите, не променя експозицията на релуголикс, което да е клинично значимо.

Естрадиол и норетистерон ацетат

Инхибитори на CYP3A4

Лекарствени продукти, които инхибират активността на лекарство-метаболизиращите ензими в черния дроб, например кетоконазол, може да повишат концентрацията в кръвообращението на компонентите естроген и норетистерон.

Ензимни индуктори на CYP

Метаболизмът на естрогените и прогестагените може да се увеличи при едновременна употреба на вещества, за които е известно, че индуцират лекарство-метаболизиращите ензими, по-специално цитохром Р450 ензимите, като антиконвулсанти (например фенобарбитал, фенитоин, карбамазепин) и антиинфекциозни средства (например рифампицин, рифабутин, невирапин, ефавиренц).

Ритонавир, телапревир и нелфинавир, макар и известни като силни инхибитори, също са индуктори и могат да намалят експозицията на естрогени и прогестагени.

Билковите препарати, съдържащи жълт кантарион (Hypericum perforatum), могат да индуцират метаболизма на естрогените и прогестагените. От клинична гледна точка ускоряването на метаболизма на естрогените може да доведе до намалена ефективност по отношение на защитата от костна загуба. Затова не се препоръчва продължителна едновременна употреба на индуктори на чернодробните ензими с релуголикс, естрадиол и норетистерон.

Фармакологични характеристики

Релуголикс е непептиден антагонист на рецептора на GnRH, който се свързва и инхибира GnRH рецепторите в предната част на хипофизната жлеза. При хората инхибирането на GnRH рецептор води до дозозависимо намаляване на освобождаването на лутеинизиращ хормон (ЛХ) и фоликулостимулиращ хормон (ФСХ) от предната част на хипофизната жлеза. В резултат на това концентрациите на ЛХ и ФСХ в кръвообращението намаляват. Намаляването на концентрацията на ФСХ спира фоликуларния растеж и развитие, като по този начин намалява производството на естроген. Предотвратяването на повишаването на концентрацията на ЛХ инхибира овулацията и развитието на жълтото тяло, което спира производството на прогестерон. Затова релуголикс, естрадиол и норетистерон осигурява адекватна контрацепция, когато е използван за период от поне 1 месец.

Естрадиолът е аналогичен на ендогенно произведения хормон и е мощен агонист на естрогенните рецептори (ER), подтип на ядрените рецептори. Екзогенно прилаганият естрадиол облекчава симптомите, свързани с хипоестрогенно състояние, като вазомоторни симптоми и загуба на костна минерална плътност. Норетистеронов ацетат е синтетичен прогестаген. Тъй като естрогените насърчават растежа на ендометриума, самостоятелната употреба на естрогени увеличава риска от ендометриална хиперплазия и рак. Добавянето на прогестаген намалява естроген-индуцирания риск от ендометриална хиперплазия при нехистеректомирани жени.

След приложение на релуголикс се наблюдава бързо, дозозависимо намаляване на концентрациите на ЛХ, ФСХ и естрадиол в кръвообращението. Почти максимално намаление на концентрациите на естрадиол се отбелязва при доза 40 милиграма, което е в рамките на постменопаузалния диапазон.

Абсорбцията на релуголикс след перорално приложение е основно повлияна от ефлуксния транспортер P-gp, на който релуголикс е субстрат. След перорално приложение релуголикс се абсорбира бързо, като достига начален пик до 0,25 часа след прием на дозата, последван от един или повече последващи пика на абсорбция до 12 часа след дозата.

След перорално приложение на единична доза релуголикс, естрадиол и норетистерон на гладно неконюгираните концентрации на естрадиол се увеличават бавно със средни концентрации, достигащи пикови концентрации 8 часа след дозата. След приложение на релуголикс, естрадиол и норетистерон след консумация на висококалорична храна с високо съдържание на мазнини не се наблюдават клинично значими ефекти на храната върху експозицията на естрадиол или метаболитите на естрогена.

След перорално приложение норетистеронов ацетат претърпява бърза биотрансформация в червата и черния дроб до норетистерон (NET). След перорално приложение на единична доза релуголикс, естрадиол и норетистерон, на гладно, концентрациите на NET първоначално са количествено измерими 0,5 часа след дозата, след което бързо нарастват със средни концентрации, достигащи пикови концентрации в рамките на 1 час.

Релуголикс се свързва 68% до 71% с човешките плазмени протеини със средно съотношение на цяла кръв/плазма 0,78. Намиращите се в кръвта естрадиол и норетистерон се свързват в подобна степен с глобулина, свързващ половите хормони и с албумина (61%), докато само около 1–2% не се свързват.

Проучвания in vitro показват, че основните CYP ензими, допринасящи за общия чернодробен окислителен метаболизъм на релуголикс, са CYP3A4/5, CYP2C8, CYP2C19. Получават се метаболитите – метаболит-А и метаболит-В, в резултат от окислението съответно от CYP3A4/5 и CYP2C8.
Метаболизмът на екзогенния и ендогенния естрадиол е сходен. Метаболизмът на естрадиола протича главно в черния дроб и червата, но също така и в таргетните органи, и включва образуването на по-малко активни или неактивни метаболити, включително естрон, катехолестрогени и няколко естроген сулфати и глюкурониди.

Естрогените се екскретират с жлъчката, хидролизират се и се реабсорбират (ентерохепатална циркулация) и се елиминират главно с урината в биологично неактивна форма. Естронa и естрадиола се окисляват от цитохром P450 ензимите, главно CYP1A2, CYP1A2 (извън черния дроб), CYP3A4, CYP3A5 и CYP1B1 и CYP2C9. Най-важните метаболити на норетистерон са изомери на 5алфа-дихидро-норетистерон и тетрахидро-норетистерон, които се екскретират главно с урината като сулфатни или глюкуронидни конюгати.

След абсорбция приблизително 20% от релуголикс се елиминира като непроменено активно вещество в урината, а 80% се елиминира чрез метаболизъм с помощта на множество по-незначителни метаболитни пътища и/или жлъчна секреция на непроменено активно вещество. Приблизително 38% от приложената доза се екскретира като метаболити (различни от метаболит-С) с фекалиите и урината. Метаболит-C, който се образува от чревната микрофлора, е основният метаболит във фекалиите (51%) и допълнително е показателен за неабсорбираното количество активно вещество.

Дозировка

Релуголикс, естрадиол и норетистерон се предлага под формата на таблетки. Таблетките трябва да се приемат с малко течност, ако е необходимо, приблизително по едно и също време през деня. Лекарственият продукт се отпуска по лекарско предписание.

Препоръчителната доза е една таблетка дневно по едно и също време всеки ден. Лечението трябва да започне в рамките на 5 дни от началото на менструалния цикъл, за да се избегне начално нередовно или тежко кървене. След започване на лечението с релуголикс, естрадиол и норетистерон може да се приема без прекъсване.

Преди започване на лечение трябва да бъде изключена евентуална бременност. Всички други хормонални контрацептивни методи трябва да бъдат спрени преди започване на лечение с релуголикс, естрадиол и норетистерон, който осигурява подходяща контрацепция след поне един месец на употреба.

Релуголикс, естрадиол и норетистерон може да бъде приеман без прекъсване. Трябва да се обмисли прекъсване при навлизане в менопауза, тъй като е известно, че миомата на матката регресира с началото на менопаузата.

Ако се пропусне доза, то лекарството трябва да се приеме възможно най-скоро и след това да се продължи в обичайното време на следващия ден. Ако са пропуснати дози в продължение на 2 или повече последователни дни, през следващите 7 дни от лечението трябва да се използват нехормонални методи на контрацепция.

Заглавно изображение: framar.bg