ацитретин (acitretin) | ATC D05BB02

Ацитретин принадлежи към група лекарства, известни като ретиноиди. Ретиноидите включват естествени и синтетични съединения, които имат подобна активност на витамин А. Витамин А помага за регулирането на имунната система, влияе върху клетъчния растеж, диференциация, пролиферация и играе роля в ембрионалното развитие. Други ефекти на ретиноидите включват имунологични противовъзпалителни ефекти, индуциране на апоптоза и инхибиране на промотирането на тумора.

Витамин А съществува като ретинол (витамин А алкохол), ретинал (витамин А алдехид) и ретиноева киселина (витамин А киселина). Тялото не може да синтезира витамин А. Следователно, човек трябва да си го набавя с храната чрез храни като яйца и мляко. Каротеноидите са предшественици на витамин А, които се синтезират от растенията. В червата бета-каротинът се превръща в ретинал, след което се абсорбира. Всяка молекула бета-каротин се превръща в две молекули ретинал. Изследователите са забелязали, че животни с дефицит на витамин А имат епидермална хиперкератоза, сквамозна метаплазия на лигавиците и предракови лезии.

В момента съществуват три поколения синтетични ретиноиди. Ретиноидите от първо поколение включват третиноин (all-trans RA), изотретиноин (13-цис-ретиноева киселина) и алитретиноин (9-cis RA). Ретиноидите от второ поколение включват етретинат и ацитретин. Ретиноидите от трето поколение включват адапален, тазаротен и бексаротен. През 1972 година Болаг разработва два ароматни ретиноида: етретинат и ацитретин. Ацитретин е метаболитът на ретиновата киселина на етретината. Ацитретинът е относително водоразтворим в сравнение и има малко отлагане в мастната тъкан.

Показания

Ацитретин е показан за лечение за псориазис (тежък псориазис от плакатен тип, генерализиран пустулозен псориазис, локализиран пустулозен псориазис), комбинирана терапия с ултравиолетови B (UVB) или PUVA терапия (псорален + UVA), комбинирана терапия с циклоспорин, комбинирана терапия с биологични терапии. Ацитретин е единственият системен ретиноид, който е одобрен за лечение за псориазис и е ефективен като монотерапия.

Ацитретин е бил използван не по предназначение в дерматологията за други цели. При трансплантации на солидни органи ацитретинът е служил като мярка за химиопрофилактика на немеланомни ракови заболявания на кожата. Ацитретин се използва и за болестта на Дарие, питириазис рубра пиларис и ихтиози като ламеларна ихтиоза. Освен това, ацитретин е използван при болестта на Grover (преходна акантолитична дерматоза), лихен планус и лупус еритематодес.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към лекарството или компонентите.
• Бременност, намерение за забременяване в рамките на три години след прекратяване на лечението.
• Тежка чернодробна или бъбречна дисфункция.
• Хронично необичайно повишени нива на липидите в кръвта или едновременна употреба с метотрексат или тетрациклини.

Изключително важно е клиницистите, които предписват ацитретин на жени в детеродна възраст, да гарантират, че те няма да забременеят поне три години след спиране на лекарството.

Жените трябва да се въздържат от етанол по време на лечението и най-малко два месеца след прекратяване на лечението.

Индивидите, на които е предписан ацитретин, трябва да бъдат съветвани да не кръводаряват поне три години. Известно е, че лекарството остава в кръвта дълго време и рискът от генетични дефекти е висок.

Бременност и кърмене

Ацитретин не трябва да се използва от жени, които са бременни или възнамеряват да забременеят по време на терапията или по всяко време в продължение на най-малко 3 години след прекратяване на терапията. Медикаментът също не трябва да се използва от жени, които може да не използват надеждна контрацепция, докато са подложени на лечение и най-малко 3 години след прекратяване на лечението. Ацитретин е метаболит на етретинат и се съобщава за големи аномалии на човешкия плод при прилагането на ацитретин и етретинат. Потенциално всеки изложен плод може да бъде засегнат.

Клиничните данни показват, че едновременното поглъщане на ацитретин и етанол е свързано с образуването на етретинат, който има значително по-дълъг елиминационен полуживот от ацитретин. Тъй като по-дългият полуживот на елиминиране на етретинат би увеличил продължителността на тератогенния потенциал при пациенти от женски пол, етанол не трябва да се приема от пациенти с детероден потенциал по време на лечение с ацитретин или 2 месеца след прекратяване на лечението.

Доказано е, че ацитретин е ембриотоксичен и/или тератогенен при зайци, мишки и плъхове при перорални дози съответно от 0,6, 3 и 15 милиграма/килограм телесно тегло.

Съобщава се за големи фетални аномалии при хора, свързани с приложението на ацитретин и/или етретинат, включително менингомиелоцеле; менингоенцефалоцеле; множество синостози; лицева дисморфия; синдактилия; липса на крайни фаланги; малформации на бедрото, глезена и предмишницата; ниско поставени уши; високо небце; намален обем на черепа; сърдечно-съдова малформация; и промени в черепа и шийните прешлени.

Ацитретин трябва да се предписва само от лица, които имат специална компетентност в диагностиката и лечението на тежък псориазис, имат опит в употребата на системни ретиноиди и разбират риска от тератогенност.

Проучвания върху кърмещи плъхове показват, че етретинат се екскретира в млякото. Има един проспективен случай, при който се съобщава, че ацитретин се екскретира в кърмата. Следователно, кърмещите майки не трябва да приемат ацитретин преди или по време на кърмене, поради възможността от сериозни нежелани реакции при кърмачетата.

Предупреждения и предпазни мерки

Хепатотоксичност

Потенциалът на терапията с ацитретин да индуцира хепатотоксичност е проспективно оценен с помощта на чернодробни биопсии в отворено проучване на 128 субекта. Биопсии преди и след лечението са налични за 87 субекта. Сравнението на находките от чернодробна биопсия преди и след терапията разкрива, че 49 (58%) субекти не показват промяна, 21 (25%) имат подобрение и 14 (17%) субекти са имали влошаване на статуса им при чернодробна биопсия. За 6 субекта класификацията се промени от клас 0 (без патология) на клас I (нормална мастна инфилтрация; ядрена вариабилност и портално възпаление; и двете леки); за 7 субекта промяната е от клас I към клас II (мастна инфилтрация, ядрена вариабилност, портално възпаление и фокална некроза; всички умерени до тежки); и за 1 субект промяната е от клас II към клас IIIb (фиброза, умерена до тежка). Не може да се открие корелация между аномалиите в резултатите от чернодробните функционални тестове и промяната в състоянието на чернодробната биопсия и не е установена кумулативна връзка с дозата.

Повишаване на AST (SGOT), ALT (SGPT), GGT (GGTP) или LDH се наблюдава при приблизително 1 на 3 пациенти, лекувани с ацитретин. От 525 субекта, лекувани в клинични проучвания в САЩ, лечението е прекратено при 20 (3,8%) поради повишени резултати от чернодробните функционални тестове. Ако се подозира хепатотоксичност по време на лечението с ацитретин, лекарството трябва да се преустанови и етиологията да се изследва допълнително.

Десет от 652 субекта, лекувани в американски клинични изпитвания на етретинат, чийто активен метаболит е ацитретин, са имали клиничен или хистологичен хепатит, за който се счита, че вероятно или вероятно е свързан с лечението с етретинат.

Има съобщения за смъртни случаи, свързани с хепатит в световен мащаб. Няколко от тези пациенти са получавали етретинат за месец или по-малко, преди да се появят чернодробни симптоми или признаци.

Скелетни аномалии

При възрастни, получаващи продължително лечение с ацитретин, периодично трябва да се извършват подходящи прегледи с оглед на възможни аномалии в осификацията. Тъй като честотата и тежестта на ятрогенната костна аномалия при възрастни е ниска, периодичната рентгенография е оправдана само при наличие на симптоми или продължителна употреба на медикамента. Ако възникнат такива нарушения, продължаването на терапията трябва да се обсъди с пациента въз основа на внимателен анализ на съотношението риск/полза.

Липиди и възможни сърдечно-съдови ефекти

Определянето на липидите в кръвта трябва да се извърши преди прилагането на ацитретин и отново на интервали от 1 до 2 седмици, докато се установи липидният отговор към лекарството, обикновено в рамките на 4 до 8 седмици. При пациенти, получаващи ацитретин по време на клинични изпитвания, 66% и 33% са имали съответно повишение на триглицеридите и холестерола. Намаляване на липопротеините с висока плътност (HDL) се наблюдава при 40% от пациентите. Тези ефекти обикновено са обратими след прекратяване на лечението.

Пациентите с повишена склонност към развитие на хипертриглицеридемия включват тези с нарушения на липидния метаболизъм, захарен диабет, затлъстяване, повишен прием на алкохол или фамилна анамнеза за тези състояния. Поради риска от хипертриглицеридемия, серумните липиди трябва да се проследяват по-внимателно при пациенти с висок риск и по време на продължително лечение.

Офталмологични ефекти

Очите и зрението на 329 пациента, лекувани с ацитретин, са изследвани от офталмолози. Констатациите включват сухота в очите (23%), дразнене на очите (9%) и загуба на вежди и мигли (5%). Следното се съобщава при по-малко от 5% от пациентите: парализа на Бел, блефарит и/или образуване на корички на клепачите, замъглено виждане, конюнктивит, аномалия на епитела на роговицата, кортикална катаракта, намалено нощно виждане, диплопия, сърбящи очи или клепачи, ядрена катаракта, панус, едем на папилите, фотофобия, задна субкапсуларна катаракта, рецидивиращи хрипове и субепителни лезии на роговицата.

Всеки пациент, лекуван с ацитретин, който изпитва зрителни затруднения, трябва да прекрати приема на лекарството и да се подложи на офталмологичен преглед.

Панкреатит

Повишаване на липидите се наблюдава при 25% до 50% от пациентите, лекувани с ацитретин. Повишенията на триглицеридите, които са достатъчни, за да бъдат свързани с панкреатит, са много по-рядко срещани, въпреки че се съобщава за фатален фулминантен панкреатит. Има редки съобщения за панкреатит по време на лечение с ацитретин при липса на хипертриглицеридемия.

Псевдотумор на мозъка

Ацитретин и други ретиноиди, прилагани перорално, се свързват със случаи на мозъчен псевдотумор (доброкачествена интракраниална хипертония). Някои от тези събития включват едновременна употреба на изотретиноин и тетрациклини. Въпреки това, събитието, наблюдавано при един пациент, получаващ ацитретин, не е свързано с употребата на тетрациклин. Ранните признаци и симптоми включват едем на папилата, главоболие, гадене и повръщане и зрителни смущения. Пациентите с тези признаци и симптоми трябва да бъдат прегледани за оток на папилата и, ако има такъв, трябва незабавно да прекратят приема на медикамента и да бъдат насочени за неврологична оценка и лечение.

Ексфолиативен дерматит/еритродермия

Съобщава се за ексфолиативен дерматит/еритродермия при пациенти, приемащи ацитретин.

Нежелани лекарствени реакции

Високото количество витамин А предизвиква широк спектър от признаци и симптоми, предимно на мускулно-скелетната, кожно-лигавичната, невропсихиатричната, централната нервна система и чернодробната система. Много от нежеланите реакции, съобщени при използване на капсули ацитретин, наподобяват тези на синдрома на хипервитаминоза А. Следните нежелани реакции са докладвани в клинични проучвания и постмаркетингов опит:

• Сърдечно-съдови: зачервяване, остър миокарден инфаркт, тромбоемболизъм, инсулт
• Нарушения на имунната система: Свръхчувствителност, включително ангиоедем и уртикария
• Нервна система: Главоболие, болка, скованост; миопатия с периферна невропатия, която се подобрява след спиране на ацитретин.
• Психични: Докладвани са агресивни чувства, депресия, безсъние, самонараняващо се поведение и/или мисли за самоубийство. Тъй като други фактори може да са допринесли за психични събития, не е известно дали те са свързани с ацитретин.
• Репродуктивни: Вулвовагинит (дължащ се на Candida albicans)
• Кожа и придатъци: изтъняване на кожата, ексфолиация на кожата, ксеродерма, заболяване на ноктите, пруритус, еритематозен обрив, паронихия, особено по дланите и стъпалата; чупливост на ноктите, мадароза, алопеция, парестезия, хиперестезия и ексфолиативен дерматит
• Съдови нарушения: синдром на капилярно изтичане
• Други: ксерофталмия, зрителни проблеми, хейлит, ринит, мозъчен псевдотумор, тинитус и епистаксис, хепатит
• Лабораторни аномалии: Хиперхолестеролемия, повишени чернодробни ензими, повишен креатинин фосфокиназа, хепатотоксичност, хипертриглицеридемия, хипергликемия, хипогликемия, ретикулоцитоза

Предозиране

Ацитретин трябва да се прекрати наведнъж в случай на остро предозиране. Симптомите на предозиране са подобни на острата хипервитаминоза А (главоболие и световъртеж). Както при мишки, така и при плъхове, острата орална токсичност (LD50) на ацитретин се наблюдава само при доза над 4 000 милиграма/килограм.

Съобщава се за един случай на фулминантна чернодробна недостатъчност след умишлено предозиране на 600 милиграма ацитретин, при който пациентът демонстрира бързо възстановяване и не се налага чернодробна трансплантация.

Ако пациентки с детероден потенциал приемат предозиране с ацитретин, се препоръчва тест за бременност по време на предозирането и е необходимо да се консултира пациентът според противопоказанията и предупрежденията, свързани с потенциални вродени дефекти. Също така, трябва да насърчите пациентите да използват контрацептиви в продължение на най-малко три години след предозирането.

Лекарствени взаимодействия

Едновременното приложение с метотрексат повишава риска от чернодробни нежелани реакции.

Едновременното приложение с циклоспорин повишава риска от хипертриглицеридемия.

Ацитретинът може да претърпи обратен метаболизъм до етретинат с ацитретин, ако се използва в комбинация с алкохол.

Употребата на други съединения на витамин А може да доведе до токсичност, подобна на хипервитаминоза А.

Комбинацията от тетрациклини и ретиноиди може да доведе до псевдотумор на мозъка и трябва да се избягва.

Фармакологични характеристики

Ретиноидите свързват цитозолния протеин, свързващ ретиноевата киселина (CRABP), който действа като вътреклетъчен носител, транспортиращ го до ядрото. В ядрото ретиноидите влияят на транскрипцията чрез свързване на две семейства ядрени рецептори: рецептори за ретиноева киселина (RARs) и ретиноидни X рецептори (RXR). Семействата RAR и RXR съдържат три подтипа рецептори: алфа, бета и гама, които са кодирани от различни гени. RAR може да се свързва с RXR, образувайки хетеродимер. RXR може да се свърже със себе си, образувайки хомодимер, или да се свърже с други ядрени рецептори, като рецептор на хормон на щитовидната жлеза, рецептор на витамин D3 и периферен пероксидаза-активиран рецептор (PPAR). Димери на RAR/RXR или RXR/RXR се свързват с ДНК регулаторни последователности в промоторната област, елементи на ретиноидна киселина (RAREs). След като лигандът се свърже, той претърпява конформационна промяна, за да освободи ко-репресори и да набере ко-активатори. Комплексът ретиноид-рецептор може да антагонизира действието на други транскрипционни фактори, като по този начин действа индиректно. Ацитретин се конкурира с RA за CRABP. Ацитретинът може да се активира, но не се свързва с множество RAR.

Ацитретин има противовъзпалителни и антипролиферативни ефекти. Нормализира диференциацията на кератиноцитите в епитела. Той също така възпрепятства експресията на провъзпалителни цитокини като интерлевкин-6 (IL-6), протеин-8, свързан с миграционния инхибиторен фактор (MRP-8) и интерферон-гама. Агентът действа чрез свързване и активиране на всички ядрени подтипове на ретиноидни Х-рецептори и рецептори на ретиноева киселина.

Абсорбция: Обикновено се приема с храна и достига пикова плазмена концентрация за 2,7 часа (2-5 часа).

Свързване с плазмените протеини: 99,9%.

Метаболизъм: Първоначалният метаболизъм на ацитретин включва изомеризация; това се различава от изотретиноина, където първоначалният метаболизъм е окисление. Ацитретин се превръща в изоацитретин. Ацитретин в крайна сметка се елиминира в жлъчката като бета-глюкуронидни производни или през бъбреците като разтворими метаболити. Ацитретин може да претърпи обратен метаболизъм до етретинат, когато ацитретин се използва в комбинация с алкохол.

Екскреция: Неговите метаболити, както и конюгатите на ацитретин и цис-ацитретин, се екскретират с изпражненията (34% до 54%) и урината (16% до 53%).

Терминален полуживот на елиминиране: След многократно приложение ацитретинът има полуживот от 49 часа, а цис-ацитретинът има 63 часа.

Дозировка

Ацитретин се предлага в твърди желатинови капсули за перорален прием. Първоначално се прилагат 25 до 50 милиграма перорално дневно като еднократна доза с основното хранене. Поддържащата доза е 25 до 50 милиграма перорално дневно след първоначален отговор на лечението. Поддържащата доза трябва да се основава на клиничната ефикасност и поносимост.

При лечение на псориазис с ацитретин подобрение се наблюдава приблизително на седмица 4 до 6. Максималната полза може да отнеме между 3 до 4 месеца. Лечението започва с 25 милиграма перорално веднъж дневно. Когато заболяването е стабилно, дозировката често се намалява до 10 милиграма перорално веднъж дневно или 25 милиграма перорално през ден като поддържащ протокол. Лечението с ацитретин води до намалена дебелина на плаката, лющене и сърбеж. Въпреки това, няма много намаление на телесната повърхност (BSA).

В комбинация с фототерапия се препоръчва дозиране от 25 милиграма перорално веднъж дневно в продължение на две седмици преди фототерапията, като е необходимо да се намали първоначалната доза ултравиолетова (UV) светлина. Ако пациентът вече е на стабилна доза UV светлина и започва ацитретин, дозата трябва да се намали с 30% до 50% приблизително седем дни след започване на ацитретин.

Заглавно изображение: CCO Public domain