аторвастатин и периндоприл (atorvastatin and perindopril) | ATC C10BX15

Аторвастатин принадлежи към група лекарства, наречени хидрокси-метилглутарил-коензим А (HMG CoA) редуктазни инхибитори, или "статини". Аторвастатин се използва заедно с диета за понижаване на кръвните нива на „лош“ холестерол (липопротеин с ниска плътност или LDL), за повишаване на нивата на „добър“ холестерол (липопротеин с висока плътност или HDL) и за понижаване на триглицеридите. Използва се също и за лечение на повишен холестерол и за намаляване на риска от инсулт, инфаркт или други сърдечни усложнения при хора с диабет тип 2, коронарна болест на сърцето или други рискови фактори.

Периндоприл е инхибитор на ангиотензин конвертиращия ензим, АСЕ инхибитор. Използва се за лечение на високо кръвно налягане (хипертония) и за предотвратяване на миокарден инфаркт при хора с коронарна артериална болест.

Показания за употреба

Комбинацията аторвастатин и периндоприл е показана като заместителна терапия като част от лечението на сърдечно-съдовия риск при възрастни пациенти, които са контролирани добре с аторвастатин и периндоприл, прилагани едновременно в същата дозировка, но като отделни продукти.

Противопоказания за употреба

• Свръхчувствителност към активните вещества или към някой друг ACE инхибитор или статин или към някое от помощните вещества на този лекарствен продукт.
• Активно чернодробно заболяване или необясними персистиращи повишения на серумните трансаминази, надвишаващи 3 пъти
• горна граница на нормата.
• По време на бременност, по време на кърмене и при жени с детероден потенциал, които не използват подходящи
• мерки за контрацепция.
• Едновременна употреба с антивирусни средства срещу хепатит С, глекапревир/пибрентасвир.
• Анамнеза за ангиоедем, свързан с предишна терапия с АСЕ инхибитори.
• Едновременна употреба с продукти, съдържащи алискирен, при пациенти със захарен диабет или бъбречни
• увреждания.
• Едновременна употреба със сакубитрил/валсартан.
• Екстракорпорални лечения, водещи до контакт на кръв с отрицателно заредени повърхности.
• Значителна двустранна стеноза на бъбречна артерия или стеноза на артерията към един функциониращ бъбрек.
• Не се препоръчва употреба при деца и юноши.

Предупреждения и предпазни мерки

Чернодробни ефекти

Поради аторвастатин, периодично трябва да се извършват чернодробни функционални тестове. Пациентите, при които се появят признаци или симптоми, предполагащи чернодробна дисфункция, трябва да се направят чернодробни функционални тестове. Пациентите, които развиват повишени нива на трансаминази, трябва да бъдат наблюдавани, докато аномалията (ите) отшумят. Ако повишението на трансаминазите е повече от 3 пъти горната граница на нормални стойности продължават, препоръчва се намаляване на дозата на аторвастатин с помощта на отделните компоненти или отмяна на аторвастатин.

Рядко ACE инхибиторите като периндоприл са били свързани със синдром, който започва с холестатична жълтеница и прогресира до фулминантна чернодробна некроза и (понякога) смърт. Механизмът на този синдром не е изяснен. Пациентите, получаващи аторвастатин и периндропил, които развиват жълтеница или забележимо повишаване на чернодробните ензими, трябва да прекратят приема на продукта и да получат подходящо медицинско проследяване.

Като се има предвид ефектът на аторвастатин и периндоприл, комбинацията е противопоказан при пациенти с активно чернодробно заболяване или необяснимо продължително повишаване на серумните трансаминази, надвишаващо 3 пъти горната граница на нормалното или тежкото чернодробно увреждане. Комбинацията трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с чернодробно увреждане и при пациенти, които консумират значителни количества алкохол и/или имат анамнеза за чернодробно заболяване. Ако е необходима промяна на дозировката, трябва да се направи титруване с отделните компоненти.

Ефекти върху скелетните мускули

Аторвастатин, подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата, може в редки случаи да засегне скелетната мускулатура и да причини миалгия, миозит и миопатия, които могат да прогресират до рабдомиолиза, потенциално животозастрашаващо състояние, характеризиращо се със значително повишени нива на креатин киназа, миоглобинемия и миоглобинурия, които могат да доведат до бъбречна недостатъчност.

Имунно-медиирана некротизираща миопатия

Има много редки съобщения за имунно-медиирана некротизираща миопатия по време или след лечение с някои статини. Състоянието се характеризира клинично с персистираща проксимална мускулна слабост и повишени серумни креатинкинази, които продължават въпреки преустановяването на лечението със статини.

Интерстициална белодробна болест

Съобщавани са изключителни случаи на интерстициална белодробна болест при някои статини, особено при продължителна терапия. Представящите характеристики могат да включват диспнея, непродуктивна кашлица и влошаване като цяло здравословно състояние (умора, загуба на тегло и треска). Ако се подозира, че пациент е развил интерстициална белодробна болест, лечението трябва да се преустанови и да се обмисли преминаване към терапия само с периндоприл.

Захарен диабет

Някои данни показват, че статините като клас повишават кръвната захар и при някои пациенти, с висок риск от бъдещ диабет, могат да предизвикат ниво на хипергликемия, където е подходящо официалното лечение на диабета. Този риск обаче се превъзхожда от намаляването на съдовия риск със статини и следователно не трябва да бъде причина за спиране на лечението с аторвастатин и периндропил.

Хипотония

АСЕ инхибиторите, като периндоприл, могат да причинят спад на кръвното налягане. Симптоматична хипотония се наблюдава рядко при неусложнени пациенти с хипертония и е по-вероятно да се появи при пациенти, които са били с недостиг на обем, например чрез диуретична терапия, ограничаване на солта в храната, диализа, диария или повръщане, или които имат тежка форма ренин-зависима хипертония. При пациенти със симптоматична сърдечна недостатъчност, със или без свързана бъбречна недостатъчност, се наблюдава симптоматична хипотония.

Стеноза на аортна и митрална клапа/хипертрофична кардиомиопатия

Както при другите лекарства, съдържащи АСЕ инхибитори, периндоприл трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти със стеноза на митралната клапа и обструкция в изтичането на лявата камера като аортна стеноза или хипертрофична кардиомиопатия.

Реноваскуларна хипертония

Съществува повишен риск от хипотония и бъбречна недостатъчност, когато пациент с двустранна стеноза на бъбречна артерия или стеноза на артерия към един функциониращ бъбрек се лекува с АСЕ инхибитори. Лечението с диуретици може да бъде допринасящ фактор. Загуба на бъбречна функция може да възникне само при незначителни промени в серумния креатинин дори при пациенти с едностранна стеноза на бъбречната артерия.

Бъбречна недостатъчност

Аторвастатин и периндропил може да се прилага при пациенти с креатининов клирънс над 60 милилитра/минута и не е подходящ за пациенти с умерено бъбречно увреждане (креатининов клирънс между 30 и 60 милилитра/минута) или с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс под 30 милилитра/минута). При тези пациенти се извършва индивидуално титриране на дозата с монокомпоненти.

Пациенти на хемодиализа

Съобщават се анафилактоидни реакции при пациенти, диализирани с мембрани с висок поток и лекувани едновременно с АСЕ инхибитор. При тези пациенти трябва да се обмисли използването на различен тип диализна мембрана или различен клас антихипертензивни средства.

Свръхчувствителност/Ангиоедем

Ангиоедем на лицето, крайниците, устните, лигавиците, езика, глотиса и/или ларинкса се съобщава рядко при пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори, включително периндоприл. Това може да се случи по всяко време по време на терапията. В такива случаи медикамента трябва незабавно да се преустанови и да се започне подходящо наблюдение и да се продължи, докато настъпи пълно отзвучаване на симптомите.

Комбинацията от периндоприл със сакубитрил/валсартан е противопоказана поради повишения риск от ангиоедем. Сакубитрил/валсартан не трябва да се започва до 36 часа след последния прием на периндоприл. Ако лечението със сакубитрил/валсартан бъде спряно, терапията с периндоприл трябва да се започва едва 36 часа след последната доза сакубитрил/валсартан.

Пациенти, получаващи АСЕ инхибитор по време на десенсибилизиращо лечение са имали анафилактоидни реакции. При същите пациенти тези реакции са били избягвани, когато ACE инхибиторите са били временно спрени.

Неутропения/Агранулоцитоза/Тромбоцитопения/Анемия

Неутропения/агранулоцитоза, тромбоцитопения и анемия са докладвани при пациенти, приемащи АСЕ инхибитори. При пациенти с нормална бъбречна функция и без други усложняващи фактори неутропения се появява рядко. Аторвастатин и периндропил трябва да се използва с изключително внимание при пациенти с колагеново съдово заболяване, имуносупресивна терапия, лечение с алопуринол или прокаинамид, или комбинация от тези усложняващи фактори, особено ако вече има нарушена бъбречна функция. Някои от тези пациенти развиват сериозни инфекции, които в няколко случая не реагират на интензивна антибиотична терапия.

Кашлица

Съобщава се за кашлица при употреба на АСЕ инхибитори. Характерно е, че кашлицата е непродуктивна, упорита и отшумява след преустановяване на терапията.

Хиперкалиемия

Повишаване на серумния калий се наблюдава при някои пациенти, лекувани с АСЕ инхибитори, включително периндоприл. Рисковите фактори за развитието на хиперкалиемия включват тези с бъбречна недостатъчност, влошаване на бъбречната функция, възраст, захарен диабет, интеркурентни събития, по-специално дехидратация, остра сърдечна декомпенсация, метаболитна ацидоза и съпътстваща употреба на калий-съхраняващи диуретици, калиеви добавки или калий-съдържащи заместители на солта. Също и при тези пациенти, приемащи други лекарства, свързани с повишаване на серумния калий. Използването на калиеви добавки, калий-съхраняващи диуретици или заместители на сол, съдържащи калий, особено при пациенти с нарушена бъбречна функция може да доведе до значително повишаване на серумния калий. Хиперкалиемията може да причини сериозни, понякога фатални аритмии.

Първичен алдостеронизъм

Пациентите с първичен хипералдостеронизъм обикновено не реагират на антихипертензивни лекарства, действащи чрез инхибиране на системата ренин-ангиотензин. Поради това използването на този продукт не се препоръчва.

Бременност и кърмене

Жените с детероден потенциал трябва да използват подходящи контрацептивни мерки по време на лечението с аторвастатин и периндропил.

Аторвастатин

Безопасността при бременни жени не е установена. Не са провеждани контролирани клинични изпитвания с аторвастатин при бременни жени. Получавани са редки съобщения за вродени аномалии след вътрематочна експозиция на инхибитори на HMG-CoA редуктаза. Проучванията при животни са показали репродуктивна токсичност. Лечението на майката с аторвастатин може да намали феталните нива на мевалонат, който е предшественик на биосинтезата на холестерола. Атеросклерозата е хроничен процес и обикновено преустановяването на лекарства за понижаване на липидите по време на бременност би трябвало да има малко влияние върху дългосрочния риск, свързан с първична хиперхолестеролемия. Поради тези причини аторвастатин не трябва да се използва при бременни жени, които се опитват да забременеят или се подозира за бременност.

Не е известно дали аторвастатин или неговите метаболити се екскретират в кърмата. При плъхове плазмените концентрации на аторвастатин и неговите активни метаболити са подобни на тези в млякото. Поради потенциала за сериозни нежелани реакции, жените, приемащи аторвастатин, не трябва да кърмят бебетата си. Аторвастатин е противопоказан по време на кърмене.

Периндоприл

Епидемиологичните доказателства относно риска от тератогенност след експозиция на АСЕ инхибитори през първия триместър на бременността не са категорични. Обаче не може да се изключи малко увеличение на риска. Пациентките, които планират бременност, трябва да преминат към алтернативни антихипертензивни лечения, които имат установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. Когато се установи бременност, лечението с АСЕ инхибитори трябва незабавно да се прекрати и, ако е целесъобразно, да се започне алтернативна терапия.

Известно е, че експозицията на терапия с АСЕ инхибитор през втория и третия триместър предизвиква фетоксичност при хора (намалена бъбречна функция, олигохидрамнион, забавяне на осификацията на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия). Поради тези причини употребата на АСЕ инхибитори не се препоръчва през първия триместър на бременността. Употребата на АСЕ инхибитори е противопоказана по време на 2-ри и 3-ти триместър на бременността. Новородените, чиито майки са приемали АСЕ инхибитори, трябва да бъдат внимателно наблюдавани за хипотония.

Тъй като няма налична информация относно употребата на периндоприл по време на кърмене, периндоприл не се препоръчва и алтернативните лечения с по-добре установени профили на безопасност по време на кърмене.

Нежелани лекарствени ефекти

Най-често съобщаваните нежелани реакции с аторвастатин и периндоприл, дадени отделно, включват:

• назофарингит
• свръхчувствителност
• хипергликемия
• замаяност
• главоболие
• дисгевзия
• парестезия
• увреждане на зрението
• шум в ушите
• световъртеж
• хипотония
• фаринголарингеална болка
• епистаксис
• кашлица
• диспнея
• гадене
• повръщане
• коремна болка
• диспепсия
• диария
• запек
• метеоризъм
• обрив
• сърбеж
• болка в крайниците
• артралгия
• мускулни спазми
• миалгия
• болки в гърба
• астения
• повишена креатинкиназа в кръвта

Както при другите инхибитори на HMG-CoA редуктазата, се съобщава за повишени серумни трансаминази при пациенти, получаващи аторвастатин. Тези промени обикновено са леки, преходни и не изискват прекъсване на лечението.

Повишени нива на серумната креатин киназа (CK), надвишаващи 3 пъти горната граница на нормата, се наблюдават при 2, 5 % от пациентите на аторвастатин, подобно на други инхибитори на HMG-CoA редуктазата в клинични проучвания. При 0.4 % пациенти, лекувани с аторвастатин, се наблюдават нива над 10 пъти нормалните горни граници.

При някои статини са докладвани следните нежелани реакции:

• Сексуална дисфункция
• Депресия
• Изключителни случаи на интерстициална белодробна болест, особено при продължителна терапия
• Захарен диабет

Предозиране

Няма специфично лечение за предозиране с аторвастатин. В случай на предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и се налагат поддържащи мерки, ако е необходимо. Поради обширното свързване на аторвастатин с плазмените протеини, не се очаква хемодиализата да увеличи значително клирънса на аторвастатин.

Симптомите, свързани с предозиране на ACE инхибитори, могат да включват хипотония, циркулаторен шок,
електролитни нарушения, бъбречна недостатъчност, хипервентилация, тахикардия, сърцебиене, брадикардия, замаяност, тревожност и кашлица.

Лекарствени взаимодействия

Поради аторвастатин рискът от рабдомиолиза се увеличава, когато се прилага едновременно с някои лекарствени продукти, които могат да повишат плазмената концентрация на аторвастатин, като мощни инхибитори на CYP3A4 или транспортни протеини (например циклоспорин, телитромицин, кларитромицин, делавирдин, стирипентол, кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол и HIV протеазни инхибитори, включително ритонавир, лопинавир, атазанавир, индинавир, дарунавир, типранавир/ритонавир и други).

Рискът от миопатия може също да се увеличи при едновременната употреба на гемфиброзил и други производни на фибринова киселина, антивирусни средства за лечение на хепатит С (HCV) (боцепревир, телапревир, елбасвир/гразопревир), еритромицин, ниацин и или езетимиб, антивирусните средства срещу хепатит С или комбинацията от типранавир/ритонавир. Ако е възможно, вместо тези лекарствени продукти трябва да се обмислят алтернативни (невзаимодействащи) терапии. В случаите, когато е необходимо едновременно приложение на тези лекарствени продукти, ползата и рискът от едновременното лечение трябва да бъдат внимателно преценени.

Когато пациентите получават лекарствени продукти, които повишават плазмената концентрация на аторвастатин, се препоръчва по-ниска максимална доза аторвастатин, поради което трябва да се има предвид понижаване на титруването с отделните компоненти. Освен това, в случай на мощни инхибитори на CYP3A4, трябва да се обмисли по-ниска начална доза аторвастатин и се препоръчва подходящо клинично проследяване на тези пациенти.

Аторвастатин не трябва да се прилага едновременно със системни форми на фузидова киселина или в рамките на 7 дни след спиране на лечението с фузидова киселина. При пациенти, при които използването на системна фузидова киселина се счита за съществено, лечението със статини трябва да се преустанови през целия период на лечение с фузидова киселина.

При пациенти, приемащи типранавир, ритонавир, телапревир или циклоспорин, дозата на аторвастатин не трябва да надвишава 10 милиграма/ден. При пациенти, приемащи едновременно антивирусни средства срещу хепатит С, съдържащи боцепревир, елбасвир или/ гразопревир, дозата на аторвастатин не трябва да надвишава 10/20 милиграма/ден.

Аторвастатин и периндоприл могат да се прилагат при пациенти с креатининов клирънс над 60 милилитра/минута и не е подходящ за пациенти с креатининов клирънс под 60 милилитра/минута. При тези пациенти се извършва индивидуално титриране на дозата с монокомпоненти.

Фармакологични характеристики

Аторвастатин е селективен, конкурентен инхибитор на HMG-CoA редуктазата, ограничаващ скоростта ензим, отговорен за превръщането на 3-хидрокси-3-метил-глутарил-коензим А в мевалонат, предшественик на стероли, включително холестерол. Триглицеридите и холестеролът в черния дроб се включват в липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и се освобождават в плазмата за доставка до периферните тъкани. Липопротеините с ниска плътност (LDL) се образуват от VLDL и се катаболизират главно чрез рецептора с висок афинитет към LDL (LDL рецептор).

Аторвастатин намалява плазмените холестеролни и липопротеинови серумни концентрации чрез инхибиране на HMG-CoA редуктазата и впоследствие биосинтеза на холестерола в черния дроб и увеличава броя на чернодробните LDL рецептори на клетъчната повърхност за засилено усвояване и катаболизъм на LDL. Аторвастатин намалява производството на LDL и броя на LDL частиците. Предизвиква дълбоко и продължително повишаване на активността на LDL рецепторите, съчетано с благоприятна промяна в качеството на циркулиращите LDL частици. Аторвастатин е ефективен за намаляване на LDL-C при пациенти с хомозиготна фамилна хиперхолестеролемия, популация, която обикновено не е реагирала на понижаващи липидите лекарствени продукти.

Периндоприл е инхибитор на ензима, който превръща ангиотензин I в ангиотензин II. Преобразуващият ензим или киназа е екзопептидаза, която позволява превръщане на ангиотензин I във вазоконстрикторния ангиотензин II, както и причиняване на разграждането на вазодилататора брадикинин в неактивен хептапептид. Инхибирането на ACE води до намаляване на ангиотензин II в плазмата, което води до повишена активност на ренин в плазмата (чрез инхибиране на отрицателната обратна връзка за освобождаването на ренин) и намалена секреция на алдостерон. Тъй като ACE инактивира брадикинин, инхибирането на ACE също води до повишена активност на циркулиращите и локални каликреин-кининови системи (и по този начин също активиране на простагландиновата система). Възможно е този механизъм да допринесе за понижаване на кръвното налягане действието на АСЕ инхибиторите и е частично отговорен за някои от техните странични ефекти (например кашлица). Периндоприл действа чрез своя активен метаболит, периндоприлат. Другите метаболити не показват инхибиране на ACE активността in vitro.

Дозировка и начин на употреба

Обичайната дозировка на комбинацията аторвастатин и периндоприл е веднъж дневно сутрин преди хранене. За перорална употреба. Капсулите не трябва да се дъвчат или чупят.

Комбинацията с фиксирана доза не е подходяща за начална терапия. Ако е необходима промяна на дозировката, трябва да се направи титруване с отделните компоненти. Пациентите трябва да продължат стандартна диета за понижаване на холестерола по време на лечението.

Заглавно изображение: CCO Public domain