алипоген типарвовек (alipogene tiparvovec) | ATC C10AX10

Алипоген типарвовек е лечение с генна терапия, предназначено да обърне дефицита на липопротеин липаза (LPLD), рядко рецесивно заболяване, дължащо се на мутации в LPL, което може да причини тежък панкреатит. Той е препоръчан за одобрение от Европейската агенция по лекарствата през юли 2012 година и одобрен от Европейската комисия през ноември същата година. Това е първото разрешение за търговия за лечение с генна терапия в Европа или Съединените щати.

Алипоген типарвовек (Alipogene tiparvovec) съдържа генния вариант LPL S447X на човешката липопротеин липаза във вектор. Векторът включва протеинова обвивка, която произлиза от адено-свързан вирусен серотип 1 (AAV1), промоторът на цитомегаловирус (CMV), посттранскрипционен регулаторен елемент на хепатитен вирус от мармот и извлечени от AAV2 инвертни терминални повтори. Алипоген типарвовек е произведен, като се използват клетки на насекоми и рекомбинантна бакуловирусна технология.

Показания

Алипоген типарвовек е показан при възрастни пациенти, диагностицирани с фамилен липопротеин липазен дефицит, страдащи от тежки или многократни епизоди на панкреатит, въпреки ограниченията на мазнини в диетата. Диагнозата липопротеин липазен дефицит трябва да се потвърди с генетични изследвания. Показанието е ограничено до пациенти с установими нива на липопротеин липазен протеин.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към алипоген типарвовек.
• Имунодефицит.
• Пациенти с повишен риск от кървене (като тромбоцитопения) и мускулни заболявания (като например миозит), не трябва да се лекуват с оглед на големия брой интрамускулни инжекции.
• Антиагрегантни или други антикоагулантни лекарствени продукти не трябва да се използват едновременно с алипоген типарвовек по време на инжектирането и най-малко една седмица преди или един ден след инжектирането.
• Употреба на орални контрацептиви.

Предупреждения и предпазни мерки

Този лекарствен продукт съдържа генетично модифицирани организми. Трябва да се спазват местните указания за биологична безопасност, приложими за такива продукти.

Алипоген типарвовек трябва да се прилага само при пациенти с протеинова маса на LPL най-малко 5% от нормалната. Масата на LPL протеин трябва да се определи чрез ELISA или еквивалентни методи. Протеинова маса на LPL трябва да се измерва в кръвна проба от пациента спрямо контролна проба от здрави доброволци.

Диета

Лечението с алипоген типарвовек не премахва пристъпите на остър панкреатит. Пациентите се съветват да продължат да спазват диета с ниско съдържание на мазнини и да се въздържат от консумация на алкохол.

Пациенти с диабет

Има ограничени данни при пациенти с диабет. Захарният диабет е често срещан при пациенти, които имат най-тежките симптоми на LPLD. Възможността за лечение на пациенти с диабет, страдащи от LPLD, трябва да бъде внимателно обмислена от лекаря.

Имуносупресори

Непосредствено преди започване на имуносупресивния режим и преди инжектиране на алипоген типарвовек пациентът, за който вече не е разрешен лекарственият продукт, трябва да бъде проверен за симптоми на активно инфекциозно заболяване от всякакъв характер и в случай на такова инфекция, началото на лечението трябва да се отложи, докато пациентът се възстанови.

Тромбоемболични събития

LPLD включва състояние на хипервискозитет/хиперкоагулация. Спиналната анестезия и многократните интрамускулни инжекции могат допълнително да увеличат риска от (тромбо) емболични събития при и малко след прилагане на алипоген типарвовек. Препоръчва се оценка на рисковия профил на всеки отделен субект преди прилагането на алипоген типарвовек. Следвайте приложимите местни или международни указания за профилактика.

Донорство на клетки и тъкани

Лекуваните пациенти не трябва да даряват кръв, органи, тъкани и клетки за трансплантация. Тази информация е предоставена и в Сигналната карта на пациента на алипоген типарвовек.

Серумна креатинкиназа

Получателите на алипоген типарвовек може да покажат повишаване на активността на серумната креатинкиназа, което става очевидно около 2 седмици след приложението, достига пик на около 8 седмици и след това се връща към изходното ниво до седмица 26. Един пациент развива миоглобинурия във връзка с повишена активност на серумната креатинкиназа. Мускулни биопсии, получени до 52 седмици след приложението на препарата, показват инфилтрат от лимфоцити и макрофаги. Дългосрочните последици от тази клетъчна инфилтрация не са известни.

Бременност и кърмене

Налични са много ограничени данни за експозиция на алипоген типарвовек по време на бременност. Проучванията при животни не показват вредно въздействие върху бременността или ембрионалното/феталното развитие. Алипоген типарвовек не трябва да се прилага на бременни жени, освен ако възможната полза за майката превишава потенциалния риск за фетуса.

Не е известно дали алипоген типарвовек се екскретира в кърмата. Не трябва да се прилага при жени, които кърмят, докато продължават да кърмят.

Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваната нежелана лекарствена реакция е болка в крайниците, която настъпва при приблизително една трета от пациентите. Един пациент е диагностициран с белодробен емболизъм 7 седмици след лечението. Като се има предвид малката популация пациенти и размера на кохортите, регистрираните нежелани лекарствени реакции и сериозни нежелани лекарствени реакции не дават пълна представа за характера и честотата на тези събития.

Симптоми на предозиране

Предклиничните проучвания с дози десет пъти над препоръчваната доза (1 x 10 13 gc/kg) не са довели до общи системни неблагоприятни признаци или симптоми. В случай на предозиране се препоръчва симптоматично и поддържащо лечение по преценка на лекуващия лекар.

В случай, че две дози са поставени по погрешка на едно и също място на инжектиране, това може да доведе до по-силна локална реакция като поява на синини или повишена чувствителност.

Локалната болка или чувствителност могат да се овладеят със симптоматично лечение като прилагане на локални или системни болкоуспокояващи средства.

Лекарствени взаимодействия

Не са провеждани проучвания за взаимодействията, освен предклинични и клинични проучвания с микофенолат мофетил и циклоспорин.

Антитромботични или други антикоагулантни лекарствени продукти не трябва да се прилагат едновременно с алипоген типарвовек по време на инжектирането. Преди приложение на препарата е необходимо да се коригират параметрите на кръвосъсирване. Антитромботични или други антикоагулантни лекарствени продукти не трябва да се вземат поне една седмица преди инжекционния препарат или един ден след инжектирането.

Употребата на перорални контрацептиви е противопоказана при пациенти с липопротеин липазен дефицит, тъй като това може да обостри основното заболяване.

Фармакологични характеристики

Механизъм на действие

Алипоген типарвовек съдържа генния вариант LPLS447X на човешка липопротеин липаза в адено-свързан вирусен серотип 1 (AAV1) вектор, предназначен да се насочва към мускула. Алипоген типарвовек се инжектира под формата на една серия в мускулите на долните крайници, където се поема от миоцитите. Елементите на вектора са избрани така, че да стимулират експресията на липопротеин липаза S447X гена чрез едновременно използване на експресивния апарат на клетката и миоцитите образуват протеиновия продукт на трансгена липопротеин липаза S447X без самият вектор да може да се размножава.

Фармакодинамични ефекти

Липопротеин липазата е ключов ензим в „първата стъпка“ в метаболизма на липопротеини след приема на мазнини с храната. В клинични проучвания при отделни пациенти може да се наблюдава преходно намаляване на триглицеридите до 12 седмици. Освен това алипоген типарвовек позволява експресия на липопротеин липазния протеин в инжектирания мускул, което се изразява в подобряването на постпрандиалния хиломикронов (CM) метаболизъм, наблюдаван при малка част от пациентите.

Фармакокинетични свойства

Очаква се алипоген типарвовек да се разгражда чрез ендогенните протеини и ДНК катаболитните пътища.

След интрамускулно приложение на алипоген типарвовек при мишки, векторна ДНК е преходно установена в кръвообращението. Осем дни след приложението са установени високи нива на векторна ДНК последователност в инжектирания мускул и дрениращите лимфни възли. Освен на мястото на инжектиране, най-високият брой на векторни ДНК копия е установен в черния дроб и кръвта. Най-ниският брой копия е открит в мозъка, белия дроб, сърцето и неинжектираните групи мускули. В гонадите и репродуктивните органи са установени ниски нива на копия на векторна ДНК. След време, остатъчните нива на векторна ДНК остават високи в инжектираните мускули и ингвиналните лимфни възли, докато в другите органи постоянно намаляват. При употреба на алипоген типарвовек, нивата на векторната ДНК в гонадите са измерими, но по-ниски, отколкото в други нецелеви органи.

При мишки, едновременното лечение с имуносупресори не повлиява начина на биоразпределение нито при ниска, нито при висока доза. Начинът на биоразпределение е много сходен с този при други изследвани видове (котки и зайци).

Дозировка

Алипоген типарвовек е под формата на инжекционен разтвор. Той трябва да се прилага само при потвърдена от подходящо генетично изследване диагноза липопротеин липазен дефицит. Терапията трябва да се предписва и прилага под наблюдението на лекар с опит при лечението на пациенти с липопротеин липазен дефицит и приложение на генна терапия, в тясна консултация с пациента. По време на приложението на алипоген типарвовек трябва винаги да има на непосредствено разположение подходящо медицинско лечение и наблюдение в случай на анафилактично събитие след прилагането на лекарството.

Максималната обща доза при приложение на алипоген типарвовек е 1 x 10 12 gc/kg телесно тегло. Той е разрешен само за еднократно лечение. Липсват налични данни относно повторно приложение на препарата, затова не трябва да се прилага повторно. Алипоген типарвовек се прилага като една серия от интрамускулни инжекции в долния крайник. Дозата на мястото на инжектиране е 1,5 x 10 12 gc или 0,5 милилитра от инжекционния разтвор. Трябва да се използва по една спринцовка от 1 милилитър с ясно обозначени обеми от 0,5 милилитра за всяко място на инжектиране. Обемите за мястото на инжектиране не трябва да надхвърлят 0,5 милилитра. Спринцовките не трябва да се използват повече от един път.

Лечението трябва да се проследява чрез измерване на неутрализиращи антитела и Т-клетъчния отговор срещу AAV1 и LPLS447X и Т-клетъчния отговор в началото, както и на 6 и 12 месеца след лечението.

Броят на флаконите се изчислява въз основа на теглото на пациента, определено до най-близкото цяло число в килограми. Теглото на пациента трябва да се раздели на 3 и полученото число да се закръгли до следващото по-високо цяло число. Това е броят на флаконите, които трябва да се отпуснат. Броят на местата на инжектиране и броят на спринцовките се изчислява въз основа на теглото на пациента, определено до най-близкото цяло число в килограми. Теглото на пациента трябва да се раздели на 3, след това без закръгляне това число се умножава по 2 и се закръгля до следващото по-високо цяло число. Това число е броят на инжекционните места и общият брой на спринцовките (всяка напълнена с 0,5 милилитра), необходими за лечението на пациента.

Заглавно изображение: CCO Public domain