рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид (ramipril, amlodipine and hydrochlorothiazide) | ATC C09BX03

Рамиприл е лекарство от типа на АСЕ инхибиторите, използвано за лечение на високо кръвно налягане, сърдечна недостатъчност и диабетно бъбречно заболяване. Може да се използва и като превантивно лекарство при пациенти над 55-годишна възраст за намаляване на риска от сърдечен удар, инсулт или сърдечно-съдова смърт при пациенти, за които е доказано, че са изложени на висок риск, като някои диабетици и пациенти със съдови заболявания.

Амлодипин спада към групата на блокери на калциевите канали, използвани за лечение на високо кръвно налягане и коронарна артериална болест.

Хидрохлоротиазид е диуретик от тиазиден тип, който се използва клинично повече от половин век. Лекарството се използва широко за лечение на хипертония в световен мащаб и е относително много безопасно. За съжаление през последното десетилетие употребата на хидрохлоротиазид намалява и той се заменя с инхибитори на ангиотензин-конвертиращия ензим, които като цяло са много по-ефективни и имат по-малко неблагоприятни ефекти.

Показания

Лечение на есенциална хипертония като заместителна терапия при възрастни пациенти, при които е постигнат задоволителен контрол върху артериалното налягане с комбинацията рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид, прилагани като три отделни лекарствени форми или като фиксирана двойна комбинация и отделна лекарствена форма.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към активните вещества, други сулфонамидни производни, дихидропиридинови производни
• Втори и трети триместър на бременността
• Чернодробно увреждане, билиарна цироза или холестаза
• Тежко бъбречно увреждане, анурия и при пациенти на диализа
• Едновременната употреба с алискирен-съдържащи продукти е противопоказана при пациенти със захарен диабет или бъбречно увреждане
• Рефракторна хипокалиемия, хипонатриемия, хиперкалциемия и симптоматична хиперурикемия
• Тежка хипотония
• Шок (включително кардиогенен шок)
• Обструкция на изхода на лява камера (например хипертрофична обструктивна кардиомиопатия и високостепенна аортна стеноза)
• Хемодинамично нестабилна сърдечна недостатъчност след остър миокарден инфаркт

Бременност и кърмене

Безопасността на амлодипин по време на бременност при хора не е установена. В проучвания при животни, при високи дози е наблюдавана репродуктивна токсичност. Приложение по време на бременност се препоръчва само когато няма по-безопасна алтернатива и когато болестта сама по себе си носи по-голям риск за майката и плода.

Употребата на ангиотензин II рецепторни блокери не се препоръчва по време на първия триместър на бременността. Употребата на рамиприл е противопоказана по време на втория и третия триместър от бременността. Епидемиологичните данни за риска от тератогенност след експозиция на ACE инхибитори по време на първия триместър от бременността не водят до окончателни заключения. Все пак, леко повишение на риска не може да се изключи. Въпреки че няма данни от контролирани епидемиологични проучвания за риска при ангиотензин II рецепторните блокери подобен риск може да съществува за този клас лекарствени продукти.

Експозицията на АСЕ инхибитори по време на втория и третия триместър на бременността може да доведе до фетотоксичност (намаление на бъбречната функция, олигохидрамнион, забавена осификация на черепа) и неонатална токсичност (бъбречна недостатъчност, хипотония, хиперкалиемия).

Има ограничен опит относно употребата на хидрохлоротиазид по време на бременност, особено през първия триместър. Проучванията при животни са недостатъчни.

Хидрохлоротиазид преминава през плацентата. Въз основа на фармакологичния механизъм на действие на хидрохлоротиазид, употребата му през втория и третия триместър може да наруши фетоплацентарната перфузия и да доведе до фетални и неонатални ефекти като жълтеница, нарушения на електролитния баланс и тромбоцитопения.

Амлодипин се екскретира в кърмата при хора. Частта от дозата на майката, получена от кърмачето, е изчислена с интерквартилен диапазон 3 – 7%, с максимум 15%. Ефектът на амлодипин върху кърмачетата е неизвестен. Липсват данни относно употребата на рамиприл по време на кърмене. Хидрохлоротиазид се екскретира в кърмата в малки количества. Във високи дози тиазидите предизвикват интензивна диуреза и могат да потиснат образуването на кърмата.

Специални предупреждения и предпазни мерки при употреба

Пациенти с натриев- и/или обемен дефицит

Ексцесивна хипотония, включително ортостатична хипотония, се наблюдава при 1,7% от пациентите, лекувани с максималната доза рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид спрямо 1,8% при пациентите на рамиприл/хидрохлоротиазид , 0,4% при пациентите на амлодипин/рамиприл и 0,2% при пациентите на хидрохлоротиазид/амлодипин в хода на контролирано изпитване при пациенти с умерена до тежка, неусложнена хипертония.

При пациенти с натриев и/или обемен дефицит, приемащи високи дози диуретици е възможно да възникне симптоматична хипотония след започване на лечението. Рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид трябва да се прилага само след коригиране на предшестващ натриев и/или обемен дефицит.

Бъбречно увреждане

Тиазидните диуретици могат да ускорят азотемията при пациенти с хронично бъбречно заболяване. Когато рамиприл, амлодипин, хидрохлоротиазид се прилагат при пациенти с бъбречно увреждане, се препоръчва периодично проследяване на нивата на серумните електролити (включително на калия), креатинина и пикочната киселина.

Стеноза на бъбречна артерия

Рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид трябва да се прилага с повишено внимание за лечение на хипертония при пациенти с едностранна или двустранна стеноза на бъбречните артерии или при стеноза на артерия на единствен бъбрек, тъй като при такива пациенти може да се получи повишаване на уреята в кръвта и серумния креатинин.

Бъбречна трансплантация

До този момент няма натрупан опит по отношение на безопасната употреба на рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид при пациенти със скорошна бъбречна трансплантация.

Чернодробно увреждане

Рамиприл основно се елиминира непроменен чрез жлъчката. Полуживотът на амлодипин е удължен, а стойностите на AUC са по-високи при пациенти с нарушена чернодробна функция; не са установени препоръки за дозата. При пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане без холестаза максималната препоръчвана доза рамиприл е 80 милиграма.

Ангиоедем

Съобщава се за случаи на ангиоедем, включително оток на ларинкса и глотиса, причиняващ обструкция на дихателните пътища и/или оток на лицето, устните, фаринкса и/или езика при пациенти, лекувани с рамиприл. Някои от тези пациенти са имали и преди това ангиоедем, при лечение с други лекарствени продукти, включително АСЕ инхибитори.

Сърдечна недостатъчност и коронарна болест на сърцето/постмиокарден инфаркт

Като последица от инхибирането на ренин-ангиотензин-алдостероновата система при предразположени пациенти могат да се очакват промени в бъбречната функция. При пациенти с тежка сърдечна недостатъчност, чиято бъбречна функция би могла да зависи от активността на ренин-ангиотензин-алдостероновата система, лечението с ACE инхибитори и ангиотензин рецепторни блокери се свързва с олигурия и/или прогресивна азотемия и (рядко) с остра бъбречна недостатъчност и/или смърт. Подобни резултати са съобщени за рамиприл. Оценката на пациентите със сърдечна недостатъчност и или постмиокарден инфаркт трябва да включва винаги оценка на бъбречната функция.

Блокерите на калциевите канали, включително амлодипин, трябва да се използват с повишено внимание при пациенти със застойна сърдечна недостатъчност, тъй като могат да повишат риска от бъдещи сърдечно-съдови събития и смъртност.

Аортна и митрална клапна стеноза

Както при всички други вазодилататори е необходимо спазване на специални предпазни мерки при пациенти с митрална клапна стеноза или значима аортна стеноза, която не е високостепенна.„

Бременност

Ангиотензин II рецепторните блокери (АIIРБ) не трябва да се започват по време на бременност. Освен ако продължаването на терапията с АIIРБ се счита за жизненоважно, на пациентките, които планират да забременеят, трябва да бъде назначено алтернативно антихипертензивно лечение с установен профил на безопасност за употреба по време на бременност. При установяване на бременност лечението с АIIРБ трябва да се преустанови незабавно и, ако е уместно, да се започне алтернативна терапия.

Първичен хипералдостеронизъм

Пациенти с първичен хипералдостеронизъм не трябва да бъдат лекувани с ангиотензин ІІ рецепторния блокер рамиприл, тъй като тяхната ренин-ангиотензин-алдостеронова система не е активирана.

Системен лупус еритематодес

Съобщава се, че тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да обострят или да активират системен лупус еритематодес.

Други метаболитни нарушения

Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да нарушат глюкозния толеранс и да повишат серумните нива на холестерол, триглицериди и пикочна киселина. При пациенти с диабет може да е необходимо коригиране на дозата на инсулина или на пероралното хипогликемично средство. Хидрохлоротиазид може да повиши серумните нива на пикочната киселина, поради намаления клирънс на пикочната киселина и може да причини или да обостри хиперурикемията, както и да ускори появата на подагра при предразположени пациенти.

Тиазидите намаляват екскрецията на калций с урината и могат да предизвикат преходно и леко покачване на серумния калций при липсата на известни нарушения в калциевия метаболизъм. Серумните нива на калция трябва периодично да се проверяват по време на лечението с тиазиди. Подчертаната хиперкалциемия може да бъде доказателство за скрит хиперпаратиреоидизъм. Приемът на тиазидни диуретици трябва да бъде прекратен преди провеждане на изследвания на функцията на паратиреоидните жлези.

Фоточувствителност

Съобщава се за случаи на реакции на фоточувствителност при прием на тиазидни диуретици. Ако се счита за необходимо повторно прилагане на диуретика, се препоръчва защита на областите, изложени на слънце или изкуствена UVA светлина.

Хороидален излив, остра миопия и вторична остра закритоъгълна глаукома

Хидрохлоротиазидът е сулфонамид и е свързан с реакция на идиосинкразия, водеща до хороидален излив с дефект на зрителното поле, остра транзиторна миопия и остра закритоъгълна глаукома. Симптомите включват внезапно намаляване на зрителната острота или болка в очите и обичайно възникват в рамките на часове до седмица след започване на лечението. Нелекуваната остра закритоъгълна глаукома може да доведе до перманентна загуба на зрението.

Лекарствени взаимодействия

Съобщава се за обратимо повишаване на концентрацията на литий в серума и токсичност при едновременно прилагане на литий с ACE инхибитори, ангиотензин II рецепторни антагонисти, включително рамиприл или тиазидни диуретици. Тъй като бъбречният клирънс на лития е намален от тиазидите, рискът от литиева токсичност е възможно допълнително да се повиши. Поради тази причина се препоръчва внимателно проследяване на серумните нивата на литий при едновременна употреба.

Не се препоръчва едновременната употреба на амлодипин с грейпфрут или сок от грейпфрут, тъй като при някои пациенти бионаличността на амлодипин може да се повиши и да доведе до засилване на антихипертензивните ефекти.

Едновременното приложение на амлодипин със силни или умерени CYP3A4 инхибитори (протеазни инхибитори, азолни противогъбични средства, макролиди, като еритромицин или кларитромицин, верапамил или дилтиазем), може да доведе до значимо увеличаване на експозицията на амлодипин. Клиничната значимост на тези фармакокинетични вариации може да е по-изразена при пациентите в старческа възраст. Това може да наложи клинично проследяване и корекция на дозата.

При едновременно приложение на известни индуктори на CYP3A4 плазмената концентрация на амлодипин може да варира. Поради това кръвното налягане трябва да се проследява и да се обмисли адаптиране на дозата както по време, така и след едновременен прием, особено със силни CYP3A4 индуктори (например рифампицин, жълт кантарион).

Нестероидни противовъзпалителни средства (НСПВС) могат да отслабят антихипертензивния ефект, както на ангиотензин II рецепторните блокери, така и на хидрохлоротиазид, когато се прилагат едновременно. Поради тази причина се препоръчва мониториране на бъбречната функция при започване на лечението, както и адекватна хидратация на пациента.

Едновременното прилагане на тиазидните диуретици с вещества, които също имат понижаващ кръвното налягане ефект (напр. чрез намаляване на активността на централната нервна система или директна вазодилатация) може да потенцира появата на ортостатична хипотония.

Тиазидите, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат риска от нежелани реакции, причинени от амантадин.

Бионаличността на тиазидните диуретици може да се повиши от антихолинергичните средства (напр. атропин, бипериден), вероятно поради намаляване на мотилитета на стомашно-чревния тракт и забавяне на времето за изпразване на стомаха. Обратно, очаква се прокинетичните вещества като цизарпид да могат да намалят бионаличността на тиазидните диуретици.

Тиазидите могат да нарушат глюкозния толеранс. Може да се наложи коригиране на дозите на антидиабетните лекарствени продукти. Метформин трябва да се приема с повишено внимание поради риск от лактатна ацидоза, индуцирана от възможна функционална бъбречна недостатъчност, свързана с хидрохлоротиазид.

Едновременното приложение на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, и бета-блокери може да повиши риска от хипергликемия. Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да повишат хипергликемичния ефект на диазоксид.

Тиазид-индуцирана хипокалиемия или хипомагнезиемия могат да се изявят като нежелани реакции, улеснявайки началото на дигиталис-индуцирани сърдечни аритмии.

В случай на диуретик-индуцирана дехидратация има повишен риск от остра бъбречна недостатъчност, особено при високи дози на йодните продукти. Пациентите трябва да се рехидратират преди прилагането на йодни контрастни вещества.

Тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, могат да намалят бъбречната екскреция на цитотоксичните средства (например циклофосфамид, метотрексат) и да потенцират техните миелосупресивни ефекти.

Абсорбцията на тиазидните диуретици, включително хидрохлоротиазид, се намалява от холестрирамин или холестипол. Това може да доведе до субтерапевтични ефекти на тиазидните диуретици. Прилагането на хидрохлоротиазид и на йонообменните смоли поотделно, така че хидрохлоротиазид да се прилага поне 4 часа преди или 4-6 часа след приложението на йонообменната смола, би намалило взаимодействието.

Хипокалиемичните ефекти на хидрохлоротиазид могат да бъдат повишени при съвместно приложение с калий-губещи диуретици, кортикостероиди, лаксативи, адренокортикотропен хормон (ACTH), амфотерицин, карбеноксолон, пеницилин G и производни на салициловата киселина или антиаритмици. Ако е необходимо предписването на тези лекарствени продукти едновременно с комбинацията амлодипин/рамиприл/хидрохлоротиазид, се препоръчва мониториране на плазмените нива на калия.

Хипонатриемичният ефект на диуретиците може да се усили при съвместно приложение с определени лекарствени продукти като антидепресанти, антипсихотици, антиепилептични средства и други. Необходимо е повишено внимание при съвместно приложение на тези лекарствени продукти.

Възможно е да се наложи коригиране на дозата на урикозуричните лекарствени продукти, тъй като хидрохлоротиазид може да покачи нивата на серумната пикочна киселина. Може да е необходимо да се увеличи дозата на пробенецид и сулфинпиразон. Едновременното прилагане на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, може да повиши честотата на реакциите на свръхчувствителност спрямо алопуринол.

Хидрохлоротиазид може да намали отговора към пресорни амини като норадреналин. Клиничната значимост на този ефект е неопределена и не е достатъчна за прекратяване на тяхната употреба.

Прилагането на тиазидни диуретици, включително хидрохлоротиазид, с витамин D или с калциеви соли може да потенцира покачването на серумния калций. Едновременното приложение с тиазидни диуретици може да доведе до хиперкалциемия при пациенти предразположени към хиперкалциемия (напр. при хиперпаратиреоидизъм, злокачествени заболявания или витамин D-медиирани състояния) чрез повишаване на тубулната калциева реабсорбция.

Нежелани реакции

По-често срещаните странични ефекти при употреба на рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид са:

• замаяност
• периферен оток
• замаяност„
• сърцебиене
• зачервяване

По-рядко наблюдаващи нежелани реакции могат да бъдат:

• болка в пикочния мехур
• мътна урина
• замъглено зрение
• парене, пълзене, сърбеж, изтръпване, боцкане, "мравучкане" или изтръпване на крайниците
• гръдна болка или стягане
• втрисане
• студена пот
• кома
• объркване
• кашлица
• намалено уриниране
• диария
• затруднено
• трудно, парещо или болезнено уриниране
• замаяност при внезапно изправяне от легнало или седнало положение
• сухота в устата
• ускорен или неправилен сърдечен ритъм или пулс
• треска
• зачервена, суха кожа
• често желание за уриниране
• дрезгав глас или други промени в гласа
• повишен глад
• повишено изпотяване
• повишена жажда
• загуба на апетит
• загуба на съзнание
• болка в долната част на гърба
• мускулни болки
• гадене или повръщане
• персистираща незаздравяваща рана
• гърчове
• възпалено гърло
• запушен или течащ нос
• изпотяване
• проблеми със съня
• необяснима загуба на тегло
• необичайна умора или слабост

Предозиране

Главният симптом на предозиране с рамиприл вероятно е изразена хипотония и замаяност.

Предозирането с амлодипин може да доведе до екстремна периферна вазодилатация и вероятно рефлексна тахикардия. Има съобщения за случаи на изразена и потенциално пролонгирана системна хипотония, включително шок с фатален изход при предозиране с амлодипин.

Некардиогенен белодробен оток се съобщава рядко като последица от предозиране с амлодипин, който може да се прояви със забавено начало на ефекта (24-48 часа след поглъщане) и да изисква изкуствена белодробна вентилация. Ранните реанимационни мерки (включително натоварване с течности) за поддържане на перфузията и сърдечния дебит могат да бъдат ускоряващи фактори.

Предозирането с хидрохлоротиазид е свързано със загуба на електролити (хипокалиемия, хипохлоремия) и хиповолемия в резултат на ексцесивната диуреза. Най-честите признаци и симптоми на предозиране са гадене и сънливост. Хипокалиемията може да предизвика мускулни спазми и/или изразена сърдечна аритмия, свързана с едновременната употреба на дигиталисови гликозиди или определени антиаритмични лекарствени продукти. Не е установена степента на очистване на хидрохлоротиазид при хемодиализа.

Фармакологични характеристики

Амлодипин е блокер на калциевите канали и действа като инхибира трансмембранното навлизане на калциеви йони в сърдечните и съдовите гладки мускули. Антихипертензивното му действие се дължи на директния релаксиращ ефект върху съдовите гладки мускули, което води до намаляване на съдовото съпротивление и оттам на артериалното налягане.

Приложението на терапевтична доза амлодипин при пациенти с хипертония се последва от вазодилатация, която води до намаляване на артериалното налягане в легнало и в изправено положение. При хронична употреба това понижаване на артериалното налягане не се съпътства от значими промени в сърдечната честота или плазмените нива на катехоламините. Плазмените концентрации корелират с ефекта, както при млади, така и при пациенти в старческа възраст.

При хипертоници с нормална бъбречна функция, терапевтичните дози амлодипин водят до намаляване на бъбречното съдово съпротивление и увеличаване на гломерулната филтрация, и ефективния бъбречен кръвоток, без да променят филтрационната фракция или протеинурията.

Рамиприл е АСЕ инхибитор, подобен на беназеприл, фозиноприл и квинаприл. Рамиприл инхибира системата RAAS чрез свързване и инхибиране на ACE, като по този начин предотвратява превръщането на ангиотензин I в ангиотензин II. Тъй като плазмените нива на ангиотензин II спадат, настъпва по-малко активиране на свързаните с G-протеин рецептори ангиотензин рецептор I (AT1R) и ангиотензин рецептор II (AT2R).

Основното място на действие на тиазидните диуретици са дисталните извити каналчета в бъбрека. Доказано е, че в бъбречната кора съществува рецептор с висок афинитет, който представлява основното място на свързване за действието на тиазидните диуретици и за инхибиране на транспорта на NaCl в дисталните извити каналчета. Тиазидните диуретици действат чрез инхибиране на Na+Cl- симпортер, вероятно чрез конкуриране за мястото за свързване на Cl-, и по този начин повлияват механизмите на електролитна реабсорбция: директно повишавайки екскрецията на натрий и хлор в приблизително еднаква степен и индиректно чрез диуретичното си действие, намалявайки плазмения обем с последващо покачване на плазмената ренинова активност, секреция на алдостерон и загуба на калий с урината, както и намаляване на нивата на серумния калий.

След перорално приложение при здрави възрастни пикови плазмени концентрации на амлодипин, рамиприл и хидрохлоротиазид се достигат съответно за 6-8 часа, 3 часа и 2 часа. Скоростта и степента на абсорбцията на амлодипин, рамиприл и хидрохлоротиазид са същите, както при прилагането им самостоятелно.

Дозировка

Комбинацията рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид е под формата на таблетка за перорално приложение. Може да се приема с или без храна. Таблетките трябва да се поглъщат цели с малко количество вода, по едно и също време всеки ден, за предпочитане сутрин.

Дозата на рамиприл, амлодипин и хидрохлоротиазид се определя на база дозите на отделните компоненти от комбинацията в момента на преминаването.

Заглавно изображение: framar.bg