толваптан (tolvaptan) | ATC C03XA01

Толваптан е селективен вазопресинов V2-рецепторен антагонист за забавяне на намаляването на бъбречната функция при пациенти с риск от бързо прогресиращо автозомно-доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD). Използва се също за лечение на хиперволемична и еуволемична хипонатриемия.

Толваптан се използва за лечение на ниски нива на натрий в кръвта (хипонатриемия), свързани с различни състояния като застойна сърдечна недостатъчност, цироза и синдром на неподходящи антидиуретични хормони (SIADH).

Показания

Толваптан е одобрен за лечение на:

• патологично ниско ниво на натрий в кръвта (хипонатриемия) при възрастни, причинено от синдром на Schwartz-Bartter (SIADH)
• автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (PKD). Това е наследствено заболяване, при което в бъбреците се образуват многобройни пълни с течност кисти (наречени кистичен бъбрек), което в крайна сметка може да намали бъбречната функция и да доведе до бъбречна недостатъчност.

Толваптан е първото лекарство, одобрено в Европа за възрастни с автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване (ADPKD) с изходни етапи на бъбречна недостатъчност от 1 до 3 с данни за бърза прогресия на заболяването. Толваптан е селективен вазопресин 2 (V2) рецепторен антагонист, който отслабва загубата на бъбречна функция и намалява растежа на бъбречната киста. Одобрението на ЕС е извършено през май 2015 година.

Ефикасността и безопасността на толваптан са демонстрирани чрез програма за клинични изпитвания, включваща международно тригодишно, рандомизирано, двойно-сляпо, плацебо-контролирано проучване фаза 3 TEMPO 3/4 при над 1400 възрастни пациенти с ADPKD.

Лечението с толваптан трябва да бъде започнато и наблюдавано под наблюдението на лекари с опит в лечението на ADPKD и с пълно познаване на рисковете от терапията с толваптан, включително хепатотоксичност и изисквания за наблюдение.

Противопоказания

Толваптан не трябва да се използва при:

• повишени нива на чернодробните ензими и при предшестващи чернодробни заболявания
• при свръхчувствителност към активната съставка
• при анурия
• при хипернатремия
• хиповолемия
• при хора без усещане за жажда
• по време на бременност и кърмене.

Бременност и кърмене

Няма или има ограничени данни за употребата на толваптан при бременни жени. Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност. Потенциалният риск за хората е неизвестен. Толваптан е противопоказан по време на бременност. Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението с толваптан.

Не е известно дали толваптан се екскретира в кърмата. Наличните фармакодинамични/токсикологични данни при животни показват екскреция на толваптан в кърмата. Потенциалният риск за хората е неизвестен. Толваптан е противопоказан по време на кърмене.

Предупреждения и предпазни мерки

Спешна нужда от рязко повишаване на серумния натрий

Толваптан не е проучван в условия на спешна нужда от рязко повишаване на серумния натрий. При такива пациенти трябва да се обмисли алтернативно лечение.

Достъп до вода

Толваптан може да причини нежелани реакции, свързани със загубата на вода, като жажда, сухота в устата и дехидратация. Следователно пациентите трябва да имат достъп до вода и да могат да пият достатъчно количество вода. Ако пациенти с ограничен прием на течности се лекуват с толваптан, трябва да се подхожда с повишено внимание и да се гарантира, че пациентите не се дехидратират прекалено много.

Дехидратация

Обемният статус трябва да се проследява при пациенти, приемащи толваптан, тъй като лечението с толваптан може да доведе до тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. Ако дехидратацията стане очевидна, може да е необходимо прекъсване или намаляване на дозата толваптан и увеличаване на приема на течности.

Ретенция на урина

Отделянето на урина трябва да бъде осигурено. Пациенти с частична обструкция на изтичане на урина, например пациенти с хипертрофия на простатата или нарушение на уринирането, имат повишен риск от развитие на остра ретенция.

Водно-електролитен баланс

Водно-електролитният статус трябва да се проследява при всички пациенти и особено при тези с бъбречно и чернодробно увреждане. Прилагането на толваптан може да причини твърде бързо повишаване на серумния натрий (над 12 mmol/L за 24 часа). Следователно мониторирането на серумния натрий при всички пациенти трябва да започне не по-късно от 4 до 6 часа след започване на лечението. През първите 1 до 2 дни и докато дозата на толваптан се стабилизира, серумният натрий и обемният статус трябва да се проследяват поне на всеки 6 часа.

Твърде бърза корекция на серумния натрий

Пациенти с много ниски изходни серумни концентрации на натрий може да са изложени на по-голям риск от твърде бърза корекция на серумния натрий. Твърде бързата корекция на хипонатремията (увеличение над 12 mmol/L/24 часа) може да причини осмотична демиелинизация, водеща до дизартрия, мутизъм, дисфагия, летаргия, афективни промени, спастична квадрипареза, гърчове, кома или смърт. Следователно, след започване на лечението, пациентите трябва да бъдат внимателно проследявани за серумен натрий и обемен статус. За да се сведе до минимум рискът от твърде бърза корекция на хипонатремията, повишаването на серумния натрий трябва да бъде по-малко от 10 mmol/L/24 часа до 12 mmol/L/24 часа и по-малко от 18 mmol/L/48 часа.

Следователно по време на ранната фаза на лечение се прилагат повече предпазни ограничения. Ако корекцията на натрия надвиши 6 mmol/L през първите 6 часа от приложението или съответно 8 mmol/L през първите 6 до 12 часа, трябва да се има предвид възможността корекцията на серумния натрий да е прекалено бърза. Тези пациенти трябва да се проследяват по-често по отношение на техния серумен натрий и се препоръчва прилагане на хипотонична течност. В случай, че серумният натрий се повиши над 12 mmol/L в рамките на 24 часа или над 18 mmol/L в рамките на 48 часа, лечението с толваптан трябва да бъде прекъснато или прекратено, последвано от прилагане на хипотонична течност.

При пациенти с по-висок риск от синдроми на демиелинизация, например такива с хипоксия, алкохолизъм или недохранване, подходящата скорост на корекция на натрия може да бъде по-ниска от тази при пациенти без рискови фактори. Тези пациенти трябва да бъдат много внимателно управлявани. Пациенти, които са получавали друго лечение за хипонатремия или лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий преди започване на лечението с толваптан, трябва да бъдат лекувани много внимателно. Тези пациенти може да са изложени на по-висок риск от развитие на бърза корекция на серумния натрий през първите 1 до 2 дни от лечението поради потенциални допълнителни ефекти.

Едновременното приложение на толваптан с други лечения за хипонатриемия и лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий, не се препоръчва по време на първоначалното лечение или при други пациенти с много ниски изходни серумни концентрации на натрий.

Захарен диабет

Пациенти с диабет с повишена концентрация на глюкоза (например над 300 милиграма/децилитър) могат да имат псевдохипонатриемия. Това състояние трябва да се изключи преди и по време на лечението с толваптан. Толваптан може да причини хипергликемия. Поради това пациентите с диабет, лекувани с толваптан, трябва да се лекуват внимателно. По-специално това се отнася за пациенти с неадекватно контролиран диабет тип II.

Идиосинкратична чернодробна токсичност

Чернодробно увреждане, предизвикано от толваптан, е наблюдавано в клинични изпитвания, изследващи различно показание (автозомно доминантно поликистозно бъбречно заболяване) при продължителна употреба на толваптан в дози, по-високи от одобрените показания. В постмаркетинговия опит с толваптан при ADPKD се съобщава за остра чернодробна недостатъчност, налагаща чернодробна трансплантация. В тези клинични изпитвания са наблюдавани клинично значими повишения (повече от 3 пъти над горна граница на нормата) на серумната аланин аминотрансфераза (ALT), заедно с клинично значими повишения на серумния общ билирубин при 3 пациенти лекувани с толваптан.

Повечето от нарушенията на чернодробните ензими са наблюдавани през първите 18 месеца от лечението. Повишенията постепенно се подобряват след спиране на толваптан. Тези открития могат да предполагат, че толваптан има потенциал да причини необратимо и потенциално фатално увреждане на черния дроб. При пациенти, приемащи толваптан, които съобщават за симптоми, които могат да показват чернодробно увреждане, включително умора, анорексия, дискомфорт в дясната горна част на корема, тъмна урина или жълтеница, трябва незабавно да се извършат чернодробни функционални тестове. Ако се подозира чернодробно увреждане, толваптанът трябва да се преустанови незабавно, ако е необходимо трябва да се започне лечение и да се извършат изследвания, за да се установи вероятната причина. Лечението с толваптан не трябва да се започва отново при пациенти, освен ако причината за наблюдаваното чернодробно увреждане не е окончателно установено, че не е свързана с лечението с толваптан.

Анафилаксия

В постмаркетинговия опит много рядко се съобщава за анафилаксия (включително анафилактичен шок и генерализиран обрив) след приложение на толваптан. Пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани по време на лечението. Пациенти с известни реакции на свръхчувствителност към бензазепин или производни на бензазепина (например беназеприл, кониваптан, фенолдопам мезилат или миртазапин) може да са изложени на риск от реакция на свръхчувствителност към толваптан.

Ако възникне анафилактична реакция или други сериозни алергични реакции, приложението на толваптан трябва незабавно да се прекрати и да се започне подходящо лечение. Тъй като свръхчувствителността е противопоказание, лечението никога не трябва да се подновява след анафилактична реакция или други сериозни алергични реакции.

Нежелани лекарствени реакции

Водната диуреза води до жажда, полиурия и сухота в устата при до 5% от лекуваните пациент. В някои случаи (главно при пациенти със сърдечна недостатъчност) се наблюдава дехидратация. Сериозни ефекти, като кардиогенен шок и белодробна емболия, са малко по-чести при пациентите, лекувани с толваптан, в сравнение с плацебо.

По-често срещаните странични ефекти на толваптан са:

• гадене (21%)
• жажда (16%)
• сухота в устата (13%)
• полакиурия (4-11%)
• повишена честота на уриниране (11%)
• умора (13,6%)
• диария (13,3%)
• замаяност (11,3%)
• слабост (9%)
• запек (7%)
• хипергликемия (6%)
• анорексия (4%)
• пирексия (4%)
• диспепсия (7,9%)
• намален апетит (7,2%)
• суха кожа (4,9%)
• обрив (4,2%)
• хиперурикемия (3,9%)
• сърцебиене (3,5%)

Симптоми на предозиране

Единични дози до 480 милиграма и многократни дози до 300 милиграма на ден в продължение на 5 дни се понасят добре при клинични проучвания при здрави доброволци. Няма специфичен антидот за интоксикация с толваптан. Може да се очаква, че признаците и симптомите на остро предозиране са тези на прекомерен фармакологичен ефект: повишаване на серумната концентрация на натрий, полиурия, жажда и дехидратация/хиповолемия. При пациенти със съмнение за предозиране на толваптан се препоръчва оценка на жизнените показатели, електролитните концентрации, ЕКГ и водния статус.

Лекарствени взаимодействия

Едновременно приложение с други лечения за хипонатриемия и лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий

Няма опит от контролирани клинични проучвания с едновременната употреба на толваптан и други лечения за хипонатриемия, като хипертоничен разтвор на натриев хлорид, перорални форми на натрий и лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий. Лекарствени продукти с високо съдържание на натрий, като ефервесцентни аналгетични препарати и някои съдържащи натрий лечения за диспепсия, също могат да повишат серумната концентрация на натрий. Едновременна употреба на толваптан с други лечения за хипонатриемия или други лекарствени продукти, които повишават серумната концентрация на натрий, може да доведе до по-висок риск от развитие на бърза корекция на серумния натрий и следователно не се препоръчва по време на първоначалното лечение или при други пациенти с много ниски изходни серумни натриеви концентрации, където бързата корекция може да представлява риск от осмотична демиелинизация.

Ефект на други лекарствени продукти върху фармакокинетиката на толваптан

CYP3A4 инхибитори

Плазмените концентрации на толваптан са се увеличили с до 5,4 пъти площ под кривата на концентрацията време (AUC) след прилагане на силни инхибитори на CYP3A4. Трябва да се внимава при едновременно приложение на инхибитори на CYP3A4 (например кетоконазол, макролидни антибиотици, дилтиазем) с толваптан.

Едновременното приложение на сок от грейпфрут и толваптан води до 1,8-кратно увеличение на експозицията на толваптан. Пациентите, приемащи толваптан, трябва да избягват приема на сок от грейпфрут.

CYP3A4 индуктори

Плазмените концентрации на толваптан са намалели с до 87 % (AUC) след прилагане на индуктори на CYP3A4. Трябва да се внимава при едновременно приложение на индуктори на CYP3A4 (например рифампицин, барбитурати) с толваптан.

Ефект на толваптан върху фармакокинетиката на други продукти

CYP3A4 субстрати

При здрави индивиди толваптан, субстрат на CYP3A4, няма ефект върху плазмените концентрации на някои други субстрати на CYP3A4 (например варфарин или амиодарон). Толваптан повишава плазмените нива на ловастатин от 1,3 пъти до 1,5 пъти. Въпреки че това увеличение няма клинично значение, то показва, че толваптан може потенциално да увеличи експозицията на субстрати на CYP3A4.

Транспортни субстрати

P-гликопротеинови субстрати

Проучвания in vitro показват, че толваптан е субстрат и конкурентен инхибитор на P-гликопротеин (P-gp). Концентрациите на дигоксин в стационарно състояние са повишени (1,3 пъти в максималната наблюдавана плазмена концентрация [Cmax] и 1,2 пъти в площта под кривата плазмена концентрация-време по време на дозиращия интервал [AUCτ]), когато се прилага едновременно с многократни дози от 60 милиграма толваптан веднъж дневно. Поради това пациентите, получаващи дигоксин или други субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (дабигатран етексилат), трябва да бъдат лекувани внимателно и да бъдат оценени за прекомерни ефекти при лечение с толваптан.

BCRP и OCT1

Едновременното приложение на толваптан с розувастатин, субстрат на BCRP, повишава Cmax и AUCt на розувастатин съответно с 54 % и 69 %. Ако BCRP субстрати (например сулфасалазин) се прилагат едновременно с толваптан, пациентите трябва да се лекуват внимателно и да се оценяват за прекомерни ефекти на тези лекарствени продукти. Ако субстратите на OCT1 (например метформин) се прилагат едновременно с толваптан, пациентите трябва да бъдат лекувани внимателно и да бъдат оценени за прекомерни ефекти на тези лекарствени продукти.

Диуретици

Въпреки че не изглежда да има синергичен или адитивен ефект от едновременната употреба на толваптан с бримкови и тиазидни диуретици, всеки клас агенти има потенциал да доведе до тежка дехидратация, което представлява рисков фактор за бъбречна дисфункция. Ако дехидратацията или бъбречната дисфункция стане очевидна, предприемете подходящи действия, които могат да включват необходимостта от прекъсване или намаляване на дозите на толваптан и/или диуретици, увеличаване на приема на течности, оценка и адресиране на други потенциални причини за бъбречна дисфункция или дехидратация.

Едновременно приложение с аналози на вазопресин

В допълнение към бъбречния акваретичен ефект, толваптанът е способен да блокира васкуларните вазопресинови V2-рецептори, участващи в освобождаването на коагулационни фактори (например фактор на von Willebrand) от ендотелните клетки. Следователно, ефектът на аналозите на вазопресин като дезмопресин може да бъде отслабен при пациенти, използващи такива аналози за предотвратяване или контролиране на кървене, когато се прилагат едновременно с толваптан.

Фармакологични характеристики

Механизъм на действие

Толваптан е селективен вазопресинов V2-рецепторен антагонист, който специфично блокира свързването на аргинин вазопресин (AVP) във V2-рецептора на дисталните части на нефрона. Афинитетът на толваптан към човешкия V2-рецептор е 1,8 пъти по-голям от този на естествения AVP. При здрави възрастни индивиди пероралното приложение на дози от 7,5 до 120 милиграма толваптан предизвиква повишаване на скоростта на отделяне на урина в рамките на 2 часа след приема. След единични перорални дози от 7,5 до 60 милиграма, 24-часовият обем на урината се увеличава в зависимост от дозата с дневни обеми, вариращи от 3 до 9 литра. За всички дози нивата на отделяне на урина се връщат към изходните нива след 24 часа. За единични дози от 60 до 480 милиграма, средно около 7 литра се екскретират за 0 до 12 часа, независимо от дозата. Значително по-високите дози толваптан предизвикват по-трайни реакции, без да повлияват степента на екскреция, тъй като активните концентрации на толваптан присъстват за по-дълги периоди от време.

Абсорбция

След перорално приложение толваптан се абсорбира бързо с пикови плазмени концентрации, настъпващи около 2 часа след дозиране. Абсолютната бионаличност на толваптан е около 56%. Едновременното приложение на доза от 60 милиграма с храна с високо съдържание на мазнини повишава пиковите концентрации 1,4 пъти без промяна в AUC и без промяна в отделянето на урина. След единични перорални дози повече от 300 милиграма пиковите плазмени концентрации изглежда достигат плато, вероятно поради насищане на абсорбцията.

Разпределение

Толваптан се свързва обратимо (98 %) с плазмените протеини.

Биотрансформация

Толваптан се метаболизира екстензивно в черния дроб. По-малко от 1% от интактното активно вещество се екскретира непроменено в урината. Проучвания in vitro показват, че толваптан или неговият оксобутиричен метаболит може да има потенциала да инхибира OATP1B1, OAT3, BCRP и OCT1 транспортерите. Прилагането на розувастатин (субстрат на OATP1B1) или фуроземид (субстрат на OAT3) при здрави индивиди с повишени плазмени концентрации на метаболита на оксобутировата киселина (инхибитор на OATP1B1 и OAT3) не променя значимо фармакокинетиката на розувастатин или фуроземид.

Елиминиране

Крайният елиминационен полуживот е около 8 часа и равновесни концентрации на толваптан се получават след първата доза. Експериментите с радиомаркиран толваптан показват, че 40 % от радиоактивността се открива в урината и 59 % се открива във фецеса, където непроменен толваптан представлява 32 % от радиоактивността. Толваптан е незначителен компонент в плазмата (3 %).

Линейност

Толваптан има линейна фармакокинетика за дози от 7,5 до 60 милиграма.

Дозировка

Толваптан се предлага под формата на таблетки за перорално приложение. Приемът е за предпочитане сутрин, независимо от храненето. Таблетките трябва да се поглъщат без дъвчене с чаша вода. Толваптан не трябва да се приема със сок от грейпфрут.

Толваптан трябва да започне с доза от 15 милиграма веднъж дневно. Дозата може да се увеличи до максимум 60 милиграма веднъж дневно според поносимостта, за да се постигне желаното ниво на серумен натрий.

При пациенти с риск от прекалено бърза корекция на натрия, например пациенти с онкологични заболявания, много нисък изходен серумен натрий, приемащи диуретици или приемащи добавки с натрий, трябва да се има предвид доза от 7,5 милиграма.

По време на титрирането пациентите трябва да се проследяват за серумен натрий и обемен статус. В случай на неадекватно подобрение на нивата на серумния натрий, трябва да се обмислят други възможности за лечение, вместо или в допълнение към толваптан. Употребата на толваптан в комбинация с други опции може да увеличи риска от прекалено бърза корекция на серумния натрий. При пациенти с подходящо повишение на серумния натрий, основното заболяване и серумните нива на натрий трябва да се проследяват на редовни интервали, за да се оцени по-нататъшната необходимост от лечение с толваптан. При хипонатриемия продължителността на лечението се определя от основното заболяване и неговото лечение. Очаква се лечението с толваптан да продължи до адекватно лечение на основното заболяване или докато хипонатриемията вече не е клиничен проблем.

Заглавно изображение: CCO Public domain