гуанфацин (guanfacine) | ATC C02AC02

Гуанфацин е алфа-2а агонист, използван за лечение на хиперактивно разстройство с дефицит на вниманието (ADHD) и високо кръвно налягане.

Гуанфацин е описан за първи път през 1974 година и е одобрен за медицинска употреба в Съединените щати през 1986 година. Предлага се като генерично лекарство.

Показания

Гуанфацин е одобрен от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ )като монотерапия или като допълнение със стимуланти за лечение на разстройство с дефицит на вниманието и хиперактивност (ADHD). За разлика от стимулантите, гуанфацинът се счита за нямащ потенциал за злоупотреба и дори може да се използва за намаляване на злоупотребата с лекарства, включително никотин и кокаин. Също така е одобрен от FDA за лечение на високо кръвно налягане.

Гуанфацин може да предложи синергично усилване на стимуланти като амфетамини и метилфенидат за лечение на ADHD и в много случаи може също така да помогне за контролиране на профила на страничните ефекти на стимулантите. За ADHD се твърди, че гуанфацинът помага на хората да контролират по-добре поведението, да възпрепятства неподходящите разсейвания и импулси и да потиска неподходящите агресивни импулси.

Гуанфацин се използва и не по предназначение за лечение на тикови разстройства, тревожни разстройства като генерализирано тревожно разстройство и посттравматично стресово разстройство. Гуанфацин и други алфа2A-адренергични рецепторни агонисти имат анксиолитично действие, като по този начин намаляват емоционалните реакции на амигдалата и засилват префронталната кортикална регулация на емоциите, действията и мисълта. Тези действия възникват както от инхибиране на предизвиканото от стреса освобождаване на катехоламини, така и от изявени, постсинаптични действия в префронталния кортекс. Поради удължения му полуживот на елиминиране, също така е установено, че подобрява съня, прекъсван от кошмари при пациенти с посттравматично стресово разстройство. Всички тези действия вероятно допринасят за облекчаване на свръхвъзбудата, повторното преживяване на паметта и импулсивността, свързани с посттравматично стресово разстройство. Гуанфацин изглежда особено полезен при лечението на деца, които са били травматизирани или малтретирани.

Противопоказания

Свръхчувствителност към гуанфацин.

Предупреждения и предпазни мерки

Хипотония, брадикардия и синкоп

Гуанфацин може да причини синкоп, хипотония и брадикардия. Синкопът може да включва рискове от падания или злополуки, които могат да доведат до сериозно увреждане. Преди започване на лечението трябва да се оцени сърдечно-съдовият статус на пациента, включително параметрите на сърдечната честота и кръвното налягане, фамилната анамнеза за внезапна сърдечна смърт/необяснима смърт, за да се идентифицират пациенти с повишен риск от хипотония, брадикардия и удължаване на QT интервала/риск от аритмия. Проследяването на параметрите на сърдечната честота и кръвното налягане трябва да продължи всяка седмица по време на титриране и стабилизиране на дозата и поне на всеки 3 месеца през първата година, като се вземе предвид клиничната преценка. След това трябва да последва месечно наблюдение, с по-често проследяване след всяко коригиране на дозата. Препоръчва се повишено внимание при лечение на пациенти с гуанфацин, които имат анамнеза за хипотония, сърдечен блок, брадикардия или сърдечно-съдово заболяване, или които имат анамнеза за синкоп или състояние, което може да ги предразположи към синкоп, като хипотония, ортостатична хипотония, брадикардия, или дехидратация. Препоръчва се повишено внимание и при лечение на пациенти, които се лекуват едновременно с антихипертензивни средства или други лекарствени продукти, които могат да намалят кръвното налягане или сърдечната честота или да увеличат риска от синкоп. Пациентите трябва да бъдат съветвани да пият много течности.

Повишаване на кръвното налягане и сърдечната честота след спиране на гуанфацин

Кръвното налягане и пулсът може да се увеличат след спиране на гуанфацин. В постмаркетинговия опит много рядко се съобщава за хипертонична енцефалопатия при внезапно прекъсване на лечението. За да се сведе до минимум рискът от повишаване на кръвното налягане след спиране на лечението, общата дневна доза трябва да се намалява постепенно с не повече от 1 милиграм на всеки 3 до 7 дни. Кръвното налягане и пулсът трябва да се проследяват при намаляване на дозата или прекратяване на лечението.

QTc интервал

Гуанфацин трябва да се предписва с повишено внимание при пациенти с известна анамнеза за удължаване на QT интервала, рискови фактори за torsade de pointes (например сърдечен блок, брадикардия, хипокалиемия) или пациенти, които приемат лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала. Тези пациенти трябва да получат допълнителна сърдечна оценка въз основа на клинична преценка.

Седация и сънливост

Гуанфацин може да причини сънливост и седация предимно в началото на лечението и обикновено може да продължи 2-3 седмици и повече в някои случаи. Поради това се препоръчва пациентите да бъдат внимателно проследявани всяка седмица по време на титриране и стабилизиране на дозата и на всеки 3 месеца през първата година, като се вземе предвид клиничната преценка. Преди гуанфацин да се използва с други централно активни депресанти (като алкохол, седативи, фенотиазини, барбитурати или бензодиазепини), трябва да се има предвид възможността за допълнителни седативни ефекти. Пациентите не трябва да пият алкохол, докато приемат гуанфацин. Пациентите се съветват да не работят с тежко оборудване, да шофират или да карат велосипед, докато не разберат как реагират на лечението с гуанфацин.

Идеи за самоубийство

Има постмаркетингови съобщения за събития, свързани със самоубийство (включително суицидни идеи, опити и завършено самоубийство) при пациенти, лекувани с гуанфацин. В повечето случаи пациентите са имали основни психиатрични разстройства. Поради това се препоръчва болногледачите и лекарите да наблюдават пациентите за признаци на събития, свързани със самоубийство, включително при започване/оптимизиране на дозата и спиране на лекарството. Пациентите и лицата, които се грижат за тях, трябва да бъдат насърчавани да съобщават за всички тревожни мисли или чувства по всяко време на своя медицински специалист.

Агресия

Агресивно поведение или враждебност са докладвани в клинични проучвания и в постмаркетинговия опит на гуанфацин. Пациентите, лекувани с гуанфацин, трябва да се наблюдават за поява на агресивно поведение или враждебност.

Ефекти върху височината, теглото и индекса на телесна маса (ИТМ)

Децата и юношите, лекувани с гуанфацин, може да покажат увеличение на ИТМ. Следователно мониторирането на височината, теглото и ИТМ трябва да се извършва преди започване на терапията и след това на всеки 3 месеца през първата година, като се вземе предвид клиничната оценка. След това трябва да последва 6 месечно наблюдение, с по-често проследяване след всяко коригиране на дозата.

Бременност и кърмене

Въпреки че ограничените данни за бременност при хора за гуанфацин не показват токсичност за развитието, трябва да се използват други агенти с по-голям опит по време на бременност, ако е показано антихипертензивно средство. Гуанфацин преминава през плацентата при животни, но това не е проучвано при хора. Молекулното тегло (около 247 за свободната база) е достатъчно ниско, за да се очаква експозиция на ембриона и плода.

Не са намерени доклади, описващи употребата на гуанфацин по време на кърмене при хора. Молекулното тегло е достатъчно ниско, за да се очаква екскреция в човешкото мляко. Ефектът от това излагане върху бебето не е известен. Гуанфацин намалява серумните концентрации на пролактин при някои пациенти и теоретично може да причини инхибиране на секрецията на мляко. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови и/или да се въздържи терапията с гуанфацин, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Най-често съобщаваните нежелани реакции включват:

• сънливост (40,6%)
• главоболие (27,4%)
• умора (18,1%)
• болка в горната част на корема (12,0%)
• седация (10,2%).

Най-сериозните нежелани реакции, често съобщавани, включват:

• хипотония (3,2%)
• повишаване на теглото (2,9%)
• брадикардия (1,5%)
• синкоп (0,7%).

Нежеланите реакции сънливост и седация се появяват предимно в началото на лечението и обикновено могат да продължат 2-3 седмици и повече в някои случаи.

От храносмилателната система: сухота в устата (особено при високи начални дози или при рязко увеличаване на дозата); в някои случаи - загуба на апетит, гадене, повръщане, стомашни спазми, запек, намалена стомашна секреция.

От страна на централната нервна система: в някои случаи - сънливост или безсъние, замаяност, главоболие, припадък, забавяне на скоростта на умствените и двигателните реакции, слабост, депресия, тревожност, напрежение, нервност, психомоторна възбуда, тремор на ръцете и пръсти, объркване.

От страна на сърдечно-съдовата система: ортостатична хипотония, брадикардия.

От органа на зрението: конюнктивит (сухота, сърбеж, парене в очите).

Други: изпотяване, назална конгестия, намалена потентност, намалено либидо.

Симптоми на предозиране

Признаците и симптомите на предозиране могат да включват хипотония, начална хипертония, брадикардия, летаргия и респираторна депресия. Хемодинамичната нестабилност също се свързва с предозиране на гуанфацин 3 пъти над препоръчваната дневна доза. Управлението на предозирането с гуанфацин трябва да включва наблюдение и лечение на тези признаци и симптоми. Педиатрични пациенти (деца и юноши на възраст 6-17 години включително), които развиват летаргия, трябва да бъдат наблюдавани за развитие на по-сериозна токсичност, включително кома, брадикардия и хипотония, до 24 часа, поради възможността от забавена поява на тези симптоми.

Лечението на предозиране може да включва стомашна промивка, ако се извърши скоро след приема. Активният въглен може да бъде полезен за ограничаване на абсорбцията. Гуанфацин не се диализира в клинично значими количества (2,4%).

Лекарствени взаимодействия

Когато гуанфацин се използва едновременно с инхибитори или индуктори на CYP3A4/5, плазмените концентрации на гуанфацин могат да бъдат повишени или понижени, което потенциално повлиява ефикасността и безопасността на гуанфацин. Гуанфацин може да повиши плазмените концентрации на едновременно прилаганите лекарствени продукти, които се метаболизират чрез CYP3A4/5.

Гуанфацин е in vitro инхибитор на MATE1 и клиничното значение на инхибирането на MATE1 не може да бъде изключено. Едновременното приложение на гуанфацин със субстрати на MATE1 може да доведе до повишаване на плазмените концентрации на тези лекарствени продукти. Освен това, въз основа на in vitro проучвания, гуанфацин може да бъде инхибитор на OCT1 при максимални концентрации в порталната вена. Едновременното приложение на гуанфацин със субстрати на OCT1 с подобен Tmax (например метформин) може да доведе до повишаване на Cmax на тези лекарствени продукти. Фармакодинамичният ефект на гуанфацин може да има адитивен ефект, когато се приема с други продукти, за които е известно, че причиняват седиране, хипотония или удължаване на QT интервала. Проучвания за взаимодействия са провеждани само при възрастни. Въпреки това се очаква резултатът да бъде подобен в посочения педиатричен възрастов диапазон.

Лекарствени продукти, удължаващи QT интервала

Гуанфацин причинява намаляване на сърдечната честота. Предвид ефекта на гуанфацин върху сърдечната честота, едновременната употреба на гуанфацин с лекарствени продукти, удължаващи QT интервала, обикновено не се препоръчва.

Инхибитори на CYP3A4 и CYP3A5

Трябва да се внимава, когато гуанфацин се прилага на пациенти, приемащи кетоконазол и други умерени и силни инхибитори на CYP3A4/5, предлага се намаляване на дозата на гуанфацин в рамките на препоръчания дозов диапазон. Едновременното приложение на гуанфацин с умерени и силни инхибитори на CYP3A4/5 повишава плазмените концентрации на гуанфацин и повишава риска от нежелани реакции като хипотония, брадикардия и седиране. Има значително увеличение на скоростта и степента на експозиция на гуанфацин, когато се прилага с кетоконазол. Пиковите плазмени концентрации (Cmax) и експозицията (AUC) на гуанфацин се повишават съответно 2 и 3 пъти.

CYP3A4 индуктори

Когато пациентите приемат гуанфацин едновременно с индуктор на CYP3A4, се препоръчва повишаване на дозата на гуанфацин в рамките на препоръчания дозов диапазон. Налице е значително намаляване на скоростта и степента на експозиция на гуанфацин при едновременно приложение с рифампицин, индуктор на CYP3A4. Пиковите плазмени концентрации (Cmax) и експозицията (AUC) на гуанфацин намаляват съответно с 54% и 70%.

Валпроева киселина

Едновременното приложение на гуанфацин и валпроева киселина може да доведе до повишени концентрации на валпроева киселина. Механизмът на това взаимодействие е неизвестен, въпреки че както гуанфацинът, така и валпроевата киселина се метаболизират чрез глюкурониране, което вероятно води до конкурентно инхибиране. Когато гуанфацин се прилага едновременно с валпроева киселина, пациентите трябва да се наблюдават за потенциални адитивни ефекти върху централната нервна система (ЦНС) и трябва да се обмисли проследяване на серумните концентрации на валпроева киселина. Може да са показани корекции на дозата на валпроевата киселина и гуанфацин, когато се прилагат едновременно.

Антихипертензивни лекарствени продукти

Трябва да се подхожда с повишено внимание, когато гуанфацин се прилага едновременно с антихипертензивни лекарствени продукти, поради потенциала за допълнителни фармакодинамични ефекти като хипотония и синкоп.

Лекарствени продукти, потискащи ЦНС

Трябва да се внимава, когато гуанфацин се прилага едновременно с лекарствени продукти, потискащи ЦНС (например алкохол, седативи, хипнотици, бензодиазепини, барбитурати и антипсихотици) поради потенциала за адитивни фармакодинамични ефекти като седация и сънливост.

Лисдексамфетамин димезилат

В проучване за лекарствени взаимодействия приложението на гуанфацин в комбинация с лисдексамфетамин димезилат предизвиква 19% увеличение на максималните плазмени концентрации на гуанфацин, докато експозицията (AUC) се увеличава със 7%. Тези малки промени не се очаква да бъдат клинично значими. В това проучване не е наблюдаван ефект върху експозицията на d-амфетамин след комбинация от гуанфацин и лисдексамфетамин димезилат.

Хранителни взаимодействия

Гуанфацин не трябва да се приема с храни с високо съдържание на мазнини поради повишена експозиция, тъй като е доказано, че храните с високо съдържание на мазнини имат значителен ефект върху абсорбцията на гуанфацин.

Фармакологични характеристики

Гуанфацин е силно селективен агонист на алфа2A-адренергичния рецептор, с нисък афинитет към други рецептори. Въпреки това, той също е 5-HT2B рецепторен агонист.

Гуанфацин действа чрез активиране на алфа2A-адренорецепторите в централната нервна система. Това води до намален периферен симпатиков отток и по този начин намаляване на периферния симпатиков тонус, което понижава както систолното, така и диастолното кръвно налягане.

Смята се, че при ADHD гуанфацин действа чрез засилване на регулирането на вниманието и поведението от префронталния кортекс. Смята се, че тези усилващи ефекти върху префронталните кортикални функции се дължат на лекарствена стимулация на постсинаптичните алфа2A-адренорецептори върху дендритни шипове и не зависят от активирането на пресинаптичните алфа2A-адренорецептори. Медиираното от цикличния аденозин монофосфат (cAMP) отваряне на HCN и KCNQ каналите се инхибира, което подобрява префронталната кортикална синаптична свързаност и невроналното запалване.

Гуанфацинът е много по-селективен за алфа2A-адренергичните рецептори от клонидина, който се свързва и активира не само алфа2A-адренергичния рецептор, но и алфа2B- и алфа2C-адренергичните рецептори и имидазолиновия рецептор. Той е по-слаб от клонидин при предизвикване на хипотония и седиране, има по-слаби пресинаптични действия върху алфа2A-адренергичния рецептор от клонидин (10 пъти по-малко ефективен при намаляване на активността на locus coeruleus и освобождаването на норепинефрин) и може да има по-голяма ефикасност при активиране на пост- синаптични алфа2A-адренергични рецептори.

Активирането на 5-HT2B рецептора е добре позната антимишена и се свързва със сърдечна валвулопатия. Въпреки това, не всички 5-HT2B рецепторни агонисти, например ропинирол, имат този ефект. Гуанфацин не е свързан със сърдечна валвулопатия въпреки дългата история на употреба, може би поради скромната му активност като 5-HT2B рецепторен агонист. В in vitro проучвания гуанфацинът показва 100 пъти по-нисък афинитет към 5-HT2B рецептора, отколкото към алфа2A-адренергичния рецептор, 30 пъти по-нисък афинитет към 5-HT2B рецептора в сравнение със серотонина и 1000 пъти по-ниска активност при активиране на 5 -HT2B рецептор в сравнение със серотонин.

Абсорбция

Гуанфацин се абсорбира лесно, като пиковите плазмени концентрации се достигат приблизително 5 часа след перорално приложение при педиатрични пациенти (деца и юноши на възраст 6-17 години включително). При възрастни средната експозиция на гуанфацин се повишава (Cmax ~75% и AUC ~40%), когато гуанфацин се приема заедно с храна с високо съдържание на мазнини, в сравнение с приема на гладно.

Разпределение

Гуанфацин се свързва в умерена степен с плазмените протеини (приблизително 70%), независимо от концентрацията на активното вещество.

Биотрансформация

Гуанфацин се метаболизира чрез CYP3A4/5-медиирано окисление, с последващи фаза II реакции на сулфатиране и глюкурониране. Основният циркулиращ метаболит е 3-OH гуанфацин сулфат, който няма фармакологична активност. Гуанфацин е субстрат на CYP3A4 и CYP3A5 и експозицията се влияе от индукторите и инхибиторите на CYP3A4 и CYP3A5. В човешки чернодробни микрозоми гуанфацинът не инхибира активностите на другите основни изоензими на цитохром Р450 (CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4 или CYP3A5). Гуанфацин също не се очаква да бъде индуктор на CYP3A, CYP1A2 и CYP2B6.

Транспортьори

Въз основа на in vitro проучвания гуанфацинът е субстрат на OCT1 и OCT2, но не и на BCRP, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, MATE1 или MATE2. Гуанфацин не е инхибитор на BSEP, MRP2, OATP1B1, OATP1B3, OAT1, OAT3, OCT2 или MATE2K, но е инхибитор на MATE1 и може да бъде инхибитор на OCT1 при максимални концентрации в порталната вена.

Елиминиране

Гуанфацин се изчиства от бъбреците чрез филтриране и активна секреция и черния дроб. Активната бъбречна секреция се медиира чрез OCT2 транспортер. Най-малко 50% от клирънса на гуанфацин е чернодробен. Бъбречната екскреция е основният път на елиминиране (80%), като основното активно вещество представлява 30% от радиоактивността в урината. Основните метаболити в урината са 3-хидрокси гуанфацин глюкуронид, гуанфацин дихидродиол, 3-хидрокси гуанфацин сулфат. Елиминационният полуживот на гуанфацин е приблизително 18 часа. Фармакокинетиката на гуанфацин е подобна при деца (на възраст от 6 до 12 години) и юноши (на възраст от 13 до 17 години) пациенти с ADHD и здрави възрастни доброволци.

Дозировка

Гуанфацин е под формата на таблетка за перорално приложение. Таблетките не трябва да се смачкват, дъвчат или чупят преди поглъщане, защото това увеличава скоростта на освобождаване на гуанфацин. Гуанфацин може да се приема със или без храна, но не трябва да се приема с храни с високо съдържание на мазнини поради повишена експозиция. Гуанфацин не трябва да се прилага заедно със сок от грейпфрут.

Лечението трябва да започне под наблюдението на подходящ специалист по поведенчески разстройства в детска и/или юношеска възраст. Преди предписване е необходимо да се извърши оценка на изходното ниво, за да се идентифицират пациенти с повишен риск от сънливост и седация, хипотония и брадикардия, аритмия с удължаване на QT интервала и увеличаване на теглото/риск от затлъстяване. Тази оценка трябва да се отнася до сърдечно-съдовия статус на пациента, включително кръвно налягане и сърдечна честота, документиране на изчерпателна история на съпътстващи лекарства, минали и настоящи коморбидни медицински и психиатрични разстройства или симптоми, фамилна анамнеза за внезапна сърдечна/необяснима смърт и точен запис на предшестващото лечение.

Необходимо е внимателно титриране на дозата и мониториране в началото на лечението, тъй като клиничното подобрение и рисковете за няколко клинично значими нежелани реакции (синкоп, хипотония, брадикардия, сънливост и седация) са свързани с дозата и експозицията. Пациентите трябва да бъдат информирани, че може да се появи сънливост и седация, особено в началото на лечението или при повишаване на дозата. Ако се прецени, че сънливостта и седацията са клинично тревожни или персистиращи, трябва да се обмисли намаляване на дозата или прекратяване на лечението.

За всички пациенти препоръчителната начална доза е 1 милиграм гуанфацин, приеман перорално веднъж дневно. Дозата може да се коригира на стъпки от не повече от 1 милиграм на седмица. Дозата трябва да се индивидуализира според отговора и поносимостта на пациента.

В зависимост от отговора на пациента и поносимостта към гуанфацин, препоръчителната поддържаща доза е 0,05-0,12 милиграма/килограм/ден. Коригиране на дозата (увеличаване или намаляване) до максимално поносима доза в рамките на препоръчителния диапазон на оптималната доза, коригирана спрямо теглото въз основа на клинична преценка за отговор и поносимост, може да се появи на всеки седмичен интервал след първоначалната доза.

Заглавно изображение: CCO Public domain