мелдоний (meldonium) | ATC C01EB22

Мелдоний е фармацевтичен продукт за ограничен пазар, разработен през 1970 година в Латвийския институт по органичен синтез на СССР и сега се произвежда от латвийската фармацевтична компания Grindeks и няколко генерични производители. Основно се разпространява в страните от Източна Европа като антиисхемично лекарство.

От 1 януари 2016 година той е в списъка на Световната антидопингова агенция на веществата, забранени за употреба от спортисти. Мелдониум може да се използва като метаболитен модулатор, променяйки начина, по който някои хормони ускоряват или забавят ензимните реакции в тялото. Въпреки това, има дебати относно използването му като подобрител на атлетичните постижения. Известно е, че някои спортисти са използвали мелдоний, преди да бъде забранен.

Показания

Мелдоний може да се използва за лечение на коронарна артериална болест. Тъй като се смята, че това лекарство разширява артериите, то помага за увеличаване на притока на кръв, както и за увеличаване на притока на кислород в тялото. Установено е също, че мелдоний предизвиква антиконвулсивни и антихипнотични ефекти, включващи алфа 2-адренергични рецептори, както и механизми, зависими от азотния оксид. Това, в обобщение, показва, че прилаган в остри дози, може да бъде полезен за лечение на гърчове и алкохолна интоксикация. Използва се и в случаи на церебрална исхемия, очен исхемичен синдром и други очни заболявания, причинени от нарушено артериално кръвообращение и може също така да има известен ефект върху намаляването на тежестта на симптомите на отнемане, причинени от преустановяването на хроничната употреба на алкохол. Може да се използва и при остри и хронични исхемични нарушения на мозъчното кръвообращение, намалена работоспособност, физическо и психоемоционално претоварване, както и в периода на възстановяване след мозъчносъдови нарушения, травми на главата и енцефалити.

Противопоказания

При алергични реакции към мелдоний.

Предупреждения и предпазни мерки

• Мелдоний не трябва да се използва при хора с хронично бъбречно или чернодробно заболяване.
• Мелдоний не трябва да се използва от деца, защото може да не е безопасно или ефективно.

Бременност и кърмене

Мелдоний не трябва да се използва по време на бременност и кърмене.

Нежелани лекарствени реакции

Мелдоний има някои редки нежелани реакции, включително:

• алергични реакции (зачервяване и сърбеж по кожата, уртикария, обрив и/или ангиоедем)
• диспепсия
• тахикардия
• промяна (увеличаване или понижаване) на кръвното налягане
• главоболие
• гадене
• повръщане
• горчив вкус в устата
• повишен сърдечен ритъм
• еозинофилия (увеличен брой на белите кръвни клетки, наречени еозинофили)
• възбуда
• слабост

Предозиране

Няма докладвани токсикологични симптоми при здрави пациенти при клинични проучвания при хора и общата токсичност на веществото е ниска.

Проучване на 40 китайски доброволци, които са приемали мелдоний 500 милиграма/три пъти дневно в продължение на 13 дни, не разкрива токсичност и единствените неблагоприятни ефекти, безсъние, алергични реакции, замайване и гадене, изчезват след прекратяване на лечението.

Ежедневното перорално приложение в продължение на 6 месеца при плъхове не променя никакви тъкани. Друго проучване, проведено при мъжки плъхове Sprague-Dawley (200 милиграма/килограм телесно тегло перорално за 3 или 6 седмици), демонстрира чернодробна стеатоза, повишена ацил-CoA дълга верига и повишени липопротеини с много ниска плътност (VLDL) и за двата периода на лечение. Перорално приложение на 400 милиграма/килограм телесно тегло дневно в продължение на 60 дни повишава нивата на триглицеридите в черния дроб за мъжки плъхове Sprague-Dawley. Въпреки това чернодробните функции и нивата на сърдечните триглицериди остават непроменени.

Фармакологични характеристики

Механизмът на действие на мелдоний е да действа като инхибитор на окисляването на мастни киселини, вероятно чрез инхибиране на ензими в пътя на биосинтезата на карнитин, като гама-бутиробетаин хидроксилазата. Въпреки че първоначалните доклади предполагат, че мелдонийът е неконкурентен и нехидроксилиран аналог на гама-бутиробетаин. По-нататъшни проучвания показват, че мелдонийът е субстрат за гама-бутиробетаин диоксигеназа. Рентгенови кристалографски и in vitrбиохимични изследвания показват, че мелдоний се свързва със субстратния джоб на гама-бутиробетаин хидроксилазата и действа като алтернативен субстрат и следователно конкурентен инхибитор. Обикновено действието на този ензим върху неговите субстрати гама-бутиробетаин и 2-оксоглутарат дава, в присъствието на допълнителния субстрат кислород, продуктите L-карнитин, сукцинат и въглероден диоксид. В присъствието на този алтернативен субстрат, реакцията дава полумиалдехид на малонова киселина, формалдехид (подобно на действието на хистон деметилазите), диметиламин и (1-метилимидазолидин-4-ил)оцетна киселина.

Смята се, че вазодилататорните ефекти на мелдоний се дължат на стимулирането на производството на азотен оксид в съдовия ендотел. Хипотезата е, че мелдониумът може да увеличи образуването на гама-бутиробетаинови естери, които са мощни парасимпатикомиметици, и може да активира ендотелния NOS ензим, който причинява производството на азотен оксид чрез стимулиране на мускаринов ацетилхолинов рецептор или специфичен гама-бутиробетаин естерни рецептори.

Смята се, че мелдонийът непрекъснато обучава сърцето фармакологично, дори без физическа активност, като индуцира подготовката на клетъчния метаболизъм и мембранните структури (по-специално в миокардните митохондрии), за да оцелеят при състояния на исхемичен стрес. Това се постига чрез адаптиране на миокардните клетки към намаляване на притока на мастни киселини и чрез активиране на гликолизата. Сърцето в крайна сметка започва да използва гликолиза вместо бета окисление по време на исхемични състояния в реалния живот. Това намалява оксидативния стрес върху клетките, образуването на цитотоксични продукти от окисляването на мастни киселини и последващото клетъчно увреждане. Това прави мелдония възможен фармакологичен агент за прекондициониране на исхемия.

Мелдонийът е сравнително малка, силно хидрофилна молекула, която няма афинитет към плазмените протеини. Максималната плазмена концентрация се постига приблизително след 1 час, а неговият полуживот варира в зависимост от дозировката, времето на лечение и фармацевтичната форма. За при перорален прием, стойностите на t 1/2 са 3,61–15,34 часа, докато приложен интравенозно, t 1/2 варира от 1,76 часа до 6,12 часа.

Екскрецията на мелдоний и максималните концентрации в урината варират според вида на приложение. Инжекционната форма с единична доза има линеен профил на екскреция, докато прилагането на многократни дози показва нелинейно елиминиране. Приложението на единична или многократна перорална доза също показва нелинейна екскреция. Физическите упражнения могат също да повлияят на екскрецията на мелдоний.

Мелдоний може да се метаболизира главно в черния дроб от гама-бутиробетаин хидроксилаза до образуване на диметиламин, 2-хидроксиметил-2(хидроксиметиламино)-пропан-1,3-диол, 3-амино-4-(хидроксиметил-метил-амино)-маслена киселина и 3-хидроксипропионова киселина. Този последен метаболит може да се превърне в янтарна киселина, основният метаболит, открит в плазмата. Основният път на екскреция на мелдоний е в урината. Приблизително 34–60% от това вещество се елиминира непроменено.

Дозировка

Мелдоний се предлага на пазара под формата на капсули с терапевтична доза от 500 милиграма перорално два пъти дневно, главно за лечение на сърдечни и неврологични заболявания като исхемия. Максималната администрирана доза при хора е 2000 милиграма през устата на ден. Въпреки това, с подходяща дозировка, това вещество може да се прилага за други клинични заболявания като астма, бронхоконстрикция, стомашни язви, коклеовестибуларна дисфункция, глаукома, диабет и други.

Възможно е да има разлики в дозировката на мелдоний и продължителността на лечението според симптомите, но обичайната схема е 500 милиграма два пъти дневно в продължение на 4-6 седмици.Нивата на глюкозата и сърдечните параметри се променят след 4 седмици лечение (100 или 200 милиграма/килограм перорално дневно).

Проучвания показват няколко положителни ефекта от лечението с мелдоний, главно срещу хронична сърдечна недостатъчност, нарушения на систолната функция и дисфункции на лявата камера. По този начин той намалява острия миокарден инфаркт и предотвратява атеросклерозата. Това вещество също се бори с периферното съдово съпротивление.

При инфаркт на миокарда мелдоний може да се прилага в доза 0,5-1 грама на ден интравенозно. При увреждане на мозъчното кръвообращение, като част от комплексната терапия в острата фаза се прилага 0,5 грама веднъж дневно в продължение на 10 дни интравенозно. След това преминаване към перорален прием на 0,5-1 грама. Общият курс на лечение е 4-6 седмици.

При психически и физически претоварвания се прилага 0,5 грама интрамускулно или интравенозно веднъж дневно. Курсът на лечение е 10-14 дни. Ако е необходимо, може да се повтори курса на лечение след 2-3 седмици.

Заглавно изображение: CCO Public domain