верицигуат (vericiguat) | ATC C01DX22

Верицигуат е директен стимулатор на разтворимата гуанилат циклаза (sGC), използвана при лечението на систолна сърдечна недостатъчност за намаляване на смъртността и хоспитализациите.

Верицигуат е одобрен от Администрацията по храните и лекарствата (FDA) през януари 2021 година за употреба при определени пациенти със систолна сърдечна недостатъчност. Въпреки че не е първият стимулатор на sGC, получил одобрение от FDA (риоцигуатът беше одобрен през 2013 година за употреба в белодробна хипертония), верицигуат е уникален с това, че модификациите на неговата структура са намалили драстично неговата чувствителност към оксидативен метаболизъм, което води до относително дълъг полуживот и позволява дозиране веднъж дневно.

Показания

Верицигуатът е нов агент, перорален разтворим стимулатор на гуанилат циклаза, използван за лечение на пациенти със сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване (HFrEF). Също така е полезен при:

• хронична сърдечна недостатъчност с наскоро декомпенсирана или влошена сърдечна недостатъчност
• високорискова сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване, особено при пациенти, които са били повторно хоспитализирани или са на интравенозна диуретична терапия
• пациенти, нуждаещи се от спешно лечение на сърдечна недостатъчност.

Изследователите очакват резултата от текущо изпитване на верицигуат за HFpEF, за да отговорят на въпроси като значението на измерването на цикличните нива на GMP в плазмата или урината или дали предсърдният натриуретичен пептид би бил полезен. Ще бъде необходима оценка на нивото на азотен оксид, за да се оцени най-добрият отговор на верицигуат. Едно важно притеснение при комбинирането на верицигуат и сакубитрил-валсартан (разтворима гуанилил циклаза и гуанилил циклаза в частици) би имало синергичен ефект, а ефектът върху неблагоприятния ефект на хипотония или синкоп е без отговор.

Противопоказания

Верицигуат трябва да се избягва при:

• пациенти, приемащи нитрати с продължително действие, разтворими стимулатори на гуанилат циклаза (например риоцигуат)
• свръхчувствителност към верицигуат
• инхибитори на фосфодиестераза тип 5 (PDE-5) по отношение на хипотония и синкоп

Клиницистите също трябва да избягват употребата на лекарството при пациенти с тежка анемия поради опасения за намаляване на нивото на хемоглобина с верицигуат.

Предупреждения и предпазни мерки

Симптоматична хипотония

Верицигуат може да причини симптоматична хипотония. Пациенти със систолично артериално налягане (САН) под 100 mmHg или симптоматична хипотония при започване на лечението не са проучвани. Възможността за симптоматична хипотония трябва да се има предвид при пациенти с хиповолемия, тежка обструкция на левокамерния изходен поток, хипотония в покой, автономна дисфункция, анамнеза за хипотония или съпътстващо лечение с антихипертензивни средства или органични нитрати. Ако пациентите имат проблеми с поносимостта (симптоматична хипотония или САН под 90 mmHg), се препоръчва временно титриране надолу или прекратяване на верицигуат. Едновременната употреба на верицигуат и инхибитори на PDE5, като силденафил, не е проучвана при пациенти със сърдечна недостатъчност и следователно не се препоръчва поради потенциалния повишен риск за симптоматична хипотония.

Бъбречна недостатъчност

Пациенти с прогнозна скорост на гломерулна филтрация (eGFR) под 15 милилитра/минута/1,73 квадратен метър при започване на лечението или на диализа не са проучвани, поради което не се препоръчва лечение с верицигуат при тези пациенти.

Чернодробно увреждане

Пациенти с тежко чернодробно увреждане не са проучвани, поради което не се препоръчва лечение с верицигуат при тези пациенти.

Бременност и кърмене

Няма данни за употребата на верицигуат при бременни жени. Проучвания при животни са показали репродуктивна токсичност при наличие на токсичност за майката. Като предпазна мярка верицигуат не трябва да се използва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Няма информация относно наличието на верицигуат в човешкото мляко, ефектите върху кърмачетата или ефектите върху производството на мляко. Верицигуат присъства в млякото на кърмещи плъхове. Не може да се изключи риск за кърменото дете. Трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови или да се въздържи лечението с верицигуат, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Най-честите нежелани лекарствени реакции на верицигуат включват хипотония, синкоп и анемия. Съобщава се, че главоболието и постуралното замайване могат да се дължат на вазодилатация, медиирана от верицигуат. Предполага се, че диария, гадене и коремен дискомфорт се дължат на отпускане на гладката мускулатура. Симптоматична хипотония, ортостатична хипотония, синкоп и анемия са някои от известните странични ефекти на верицигуат. Наблюдава се леко повишаване на сърдечната честота, което изследователите считат за компенсаторен барорефлекс поради вазодилатация и намаляване на кръвното налягане.

Малко пациенти са развили протеинурия, грип и назофарингит по време на изпитването на лекарството, но не са докладвани тежки нежелани реакции или смърт. Отбелязани са промени във вазоактивните хормони за cGMP, активността на плазмения ренин и норадреналина, но не са наблюдавани промени в активността на алдостерона, урината или серумните електролити. Съобщава се за ограничено, но постоянно понижение на креатинина, уреята и пикочната киселина.

Обратно, едно проучване не съобщава за значителна разлика във влошаването на бъбречната функция между употребата на верицигуат или плацебо. Поради това верицигуат може да бъде от полза при пациенти с тежка сърдечна недостатъчност и не изисква намаляване или спиране на дозата при пациенти с леко повишение на серумния креатинин или нивата на калий. Верицигуат би бил потенциално полезен за лечение на сърдечна недостатъчност с намалена фракция на изтласкване и подобряване на качеството на живот на пациента.

Симптоми на предозиране

Има ограничена информация относно токсичността при хора, лекувани с верицигуат. Дози до 15 милиграма веднъж дневно (50% по-високи от препоръчваната поддържаща доза) са проучени и е установено, че се понасят добре. Симптомите на предозиране вероятно ще съответстват на профила на нежеланите ефекти на верицигуат и следователно могат да включват значителна хипотония, за която трябва да се осигурят симптоматични и поддържащи мерки. Малко вероятно е диализата да бъде от полза при предозиране на верицигуат, предвид високата му степен на свързване с протеини.

Лекарствени взаимодействия

Едновременното приложение на верицигуат с хемодинамични активни вещества не води до повече от адитивен ефект. В допълнение, верицигуат намалява систолното кръвно налягане с приблизително 1 до 2 mmHg, когато се прилага едновременно с други лекарствени продукти, използвани при пациенти със сърдечна недостатъчност.

Други разтворими стимулатори на гуанилат циклаза (sGC)

Верицигуат е противопоказан при пациенти с едновременна употреба на други стимулатори на разтворима гуанилат циклаза (sGC), като риоцигуат.

PDE5 инхибитори

Добавянето на единични дози силденафил (25, 50 или 100 милиграма) към многократни дози верицигуат (10 милиграма) веднъж дневно при здрави индивиди се свързва с допълнително понижаване на артериалното налягане (АН) в седнало положение по-малко или равно на 5,4 mmHg (систолно /диастолно АН, средно артериално налягане [САН]) в сравнение с приложението на верицигуат самостоятелно. Не се наблюдава дозозависима тенденция при различните дози силденафил. Едновременното приложение не е свързано с клинично значим ефект върху експозицията (AUC и Cmax) на нито един от лекарствените продукти. Едновременната употреба на верицигуат и инхибитори на PDE5, като силденафил, не е проучвана при пациенти със сърдечна недостатъчност и следователно не се препоръчва поради потенциалния повишен риск от симптоматична хипотония.

Ацетилсалицилова киселина

Приложението на единична доза верицигуат (15 милиграма) при здрави индивиди не променя ефекта на ацетилсалициловата киселина (500 милиграма) върху времето на кървене или тромбоцитната агрегация. Времето на кървене или тромбоцитната агрегация не се променят при лечение само с верицигуат (15 милиграма). Едновременното приложение на ацетилсалицилова киселина не е свързано с клинично значим ефект върху експозиция (AUC и Cmax) на верицигуат.

Варфарин

Прилагането на многократни дози верицигуат (10 милиграма) веднъж дневно при здрави индивиди не променя ефекта на единична доза варфарин (25 милиграма) върху протромбиновото време и активността на фактори II, VII и X. Едновременното приложение не е свързани с клинично значим ефект върху експозицията (AUC и Cmax) на всеки лекарствен продукт.

Комбинация от сакубитрил/валсартан

Добавянето на многократни дози верицигуат (2,5 милиграма) към многократни дози сакубитрил/валсартан (97/103 милиграма) при здрави индивиди няма допълнителен ефект върху кръвното налягане в седнало положение в сравнение с приложението на сакубитрил/валсартан самостоятелно. Едновременното приложение не е свързано с клинично значим ефект върху експозицията (AUC и Cmax) на нито един от лекарствените продукти.

Органични нитрати

Едновременното приложение на многократни дози верицигуат, увеличени до 10 милиграма веднъж дневно, не променя значително ефектите на кръвното налягане в седнало положение на нитратите с кратко и дълго действие (нитроглицеринов спрей и изосорбид мононитрат) при пациенти с коронарна артериална болест. При пациенти със сърдечна недостатъчност, едновременната употреба на нитрати с кратко действие се понася добре. Има ограничен опит с едновременната употреба на верицигуат и дългодействащи нитрати при пациенти със сърдечна недостатъчност.

UGT1A9/1A1 инхибитори

Верицигуатът се метаболизира от UGT1A9 и UGT1A1. Инхибиторите на тези UGT могат да доведат до повишена експозиция на верицигуат. Не е наблюдаван клинично значим ефект върху експозицията на верицигуат, когато верицигуат се прилага едновременно с мефенамова киселина (слаб до умерен инхибитор на UGT1A9). Тъй като силното инхибиране на UGT1A9 или комбинирания UGT1A9/1A1 не е тествано в клинични проучвания за лекарствени взаимодействия поради липсата на налични инхибитори, клиничните последици от едновременното приложение с тези лекарствени продукти понастоящем не са известни.

Едновременна употреба с лекарствени продукти, които повишават рН на стомаха

Едновременното лечение с лекарствени продукти, които повишават рН на стомаха, като инхибитори на протонната помпа (омепразол), H2-рецепторни антагонисти или антиациди (алуминиев хидроксид/магнезиев хидроксид), не повлиява експозицията на верицигуат, когато верицигуат се приема според указанията с храна при пациенти със сърдечна недостатъчност.

Фармакологични характеристики

Верицигуатът е директен стимулатор на разтворимата гуанилат циклаза, важен ензим в клетките на гладката мускулатура на съдовете. Има две форми на гуанилат циклаза, единият е трансмембранен рецептор за натриуретични пептиди, а другият е разтворима гуанилат циклаза (sGC), рецептор за азотен оксид. Азотният оксид и натриуретичните пептиди индиректно повишават нивата на фосфокиназа G (PKG) чрез sGC чрез активиране на гуанозин трифосфат до цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Фосфокиназата G причинява клетъчна хиперполяризация и релаксация на сърдечния мускул. При пациенти със сърдечно-съдови рискови фактори генерираните от ендотела реактивни кислородни видове намаляват нивата на азотен оксид и инактивират sGC чрез премахване на хемовата група от sGC, което води до намален PKG и нарушена мускулна релаксация, водеща до скованост. Трансформиращият растежен фактор-бета, произведен от моноцитите, води до превръщането на фибробластите в миофибробласти, което в крайна сметка води до образуване на колаген и втвърдяване на сърдечния мускул.

Доказано е, че лечението на сърдечна недостатъчност с генератори на азотен оксид има клинични ползи, но е ограничено от развитието на толерантност. Също така, реактивните кислородни видове намаляват чувствителността на разтворимата гуанилат циклаза към азотен оксид. Стимулаторите на разтворимата гуанилат циклаза действат чрез независимо от азотния оксид усилване на активността на разтворимата гуанилат циклаза заедно с повишена чувствителност на sGC към ендогенния азотен оксид.

Верицигуатът стимулира разтворимата гуанилат циклаза, която активира пътя на cGMP, независимо от участието на азотен оксид. Той също така повишава чувствителността на разтворимата гуанилат циклаза към азотен оксид чрез стабилизиране на свързването на азотния оксид към мястото на свързване. С други думи, верицигуатът възстановява цикличния гуанозин монофосфат при условия на нисък азотен оксид и оксидативен стрес. В сравнение с други нитро-вазодилататори, верицигуатът не предизвиква толерантност при дългосрочно приложение. Увеличаване на сърдечния дебит и сърдечния индекс и намаляване на системното съдово съпротивление е отбелязано при верицигуат при доза от 5 милиграма или по-висока.

Фармакокинетика

Абсорбция: Бионаличността на верицигуат е 93%, когато се приема с храна. Храната увеличава AUC (площ под кривата – обща експозиция на лекарството във времето) на верицигуат.

Разпределение: Верицигуатът има високо свързване с плазмените протеини (98%) и се свързва предимно с албумин. Средният обем на разпределение (Vd) е приблизително 44 литра.

Метаболизъм: Верицигуат се метаболизира главно чрез глюкурониране чрез UGT1A9 (уридин дифосфат-глюкуронозилтрансфераза) и UGT1A1, за да образува неактивен метаболит. Системата цитохром P450 е отговорна за под 5% метаболизъм на верицигуат.

Екскреция: Полуживотът е 30 часа при пациенти със сърдечна недостатъчност. Клирънсът е приблизително 1,6 литра/час. Верицигуат се екскретира предимно в урината като неактивен метаболит (53%). Верицигуатът също се екскретира като непроменено лекарство в изпражненията (43%).

Дозировка

Верицигуат е под формата на таблетки за перорално приложение. Трябва да се приема с храна. При пациенти, които не могат да поглъщат цели таблетки, верицигуат може да се натроши и смеси с вода непосредствено преди приложение.

Верицигуат се прилага заедно с други терапии за сърдечна недостатъчност. Преди започване на верицигуат трябва да се внимава за оптимизиране на обемния статус и диуретичната терапия за стабилизиране на пациентите след събитието на декомпенсация, особено при пациенти с много високи нива на NT-proBNP.

Препоръчваната начална доза е 2,5 милиграма верицигуат веднъж дневно. Дозата трябва да се удвоява приблизително на всеки 2 седмици, за да се достигне целевата поддържаща доза от 10 милиграма веднъж дневно, според поносимостта на пациента.

Ако пациентите имат проблеми с поносимостта (симптоматична хипотония или систолично артериално налягане [САН] под 90 mmHg), се препоръчва временно титриране надолу или преустановяване на верицигуат. Не трябва да се започва лечение при пациенти със САН под 100 mmHg.

Заглавно изображение: CCO Public domain