хепарин (heparin) | ATC B01AB01

Хепаринът, известен още като нефракциониран хепарин, е лекарство и естествен гликозаминогликан. Тъй като хепарините зависят от активността на антитромбина, те се считат за антикоагуланти. По-конкретно се използва и при лечение на инфаркти и нестабилна стенокардия. Прилага се интравенозно или чрез подкожна инжекция. Други употреби на неговите антикоагулантни свойства включват епруветки с кръвни проби и апарати за бъбречна диализа.

Хепаринът е открит от Джей Маклийн и Уилям Хенри Хауел през 1916 година, въпреки че не влиза в клинични изпитвания до 1935 година. Първоначално е изолиран от кучешки чернодробни клетки, откъдето идва и името му (?παρ h?par е гръцки за „черен дроб“; hepar + -in).

Той е в списъка на основните лекарства на Световната здравна организация. Фракционирана версия на хепарина, известна като хепарин с ниско молекулно тегло, също е налична.

Показания

Нефракционираният хепарин е антикоагулант, показан както за превенция, така и за лечение на тромботични събития като дълбока венозна тромбоза (ДВТ) и белодробна емболия (БЕ), както и предсърдно мъждене (ПМ). Хепаринът може също да се използва за предотвратяване на прекомерна коагулация по време на процедури като сърдечна хирургия, екстракорпорална циркулация или диализа, включително продължителна бъбречна заместителна терапия (ПБЗТ).

Хепаринът се използва широко в болнични условия за много различни показания, не по предназначение, например пациенти с остри коронарни синдроми (ОКС) и които са подложени на перкутанна коронарна интервенция (ПКИ). По време на хоспитализацията ще се използва хепарин за свързване към перорална антикоагулация, варфарин за механични и биопротезни клапи. Американският колеж по гръдна хирургия препоръчва използването на хепарин за много други тромботични състояния:

• предсърдно мъждене
• при кардиоверсия
• ендокардит
• системна емболия или венозна тромбоза.

Хепаринът и неговите производни с ниско молекулно тегло (например еноксапарин, далтепарин, тинзапарин) са ефективни за предотвратяване на дълбоки венозни тромбози и белодробна емболия при хора в риск, но няма доказателства, които да показват, че някой е по-ефективен от други за предотвратяване на смъртността.

При ангиографията се използват 2 до 5 единици/милилитър нефракциониран физиологичен разтвор на хепарин, за да се предотврати съсирването на кръвта във водачите, обвивките и катетрите, като по този начин се предотвратява изместването на тромба от тези устройства в кръвоносната система.

Нефракционираният хепарин се използва при хемодиализа. В сравнение с хепарина с ниско молекулно тегло, нефракционираният хепарин няма продължително антикоагулантно действие след диализа и ниска цена. Въпреки това, кратката продължителност на действие на хепарина би изисквала той да поддържа непрекъсната инфузия, за да поддържа действието си. Междувременно, нефракционираният хепарин има по-висок риск от индуцирана от хепарин тромбоцитопения.

Противопоказания

Хепаринът е противопоказан:

• риск от кървене (особено при хора с неконтролирано кръвно налягане, чернодробно заболяване и инсулт)
• тежко чернодробно заболяване
• тежка хипертония
• броят на тромбоцитите е 100 000/mm или по-нисък
• ако на пациента не могат да се извършват рутинни тестове за наблюдение за проследяване на терапевтичния хепарин
• ако пациентът има активно, неконтролируемо кървене, с изключение на дисеминирана интраваскуларна коагулация (ДИК)
• при пациенти с анамнеза за индуцирана от хепарин тромбоцитопения също трябва да избягват употребата на хепарин

Предупреждения и предпазни мерки

Кръвоизлив

Кръвоизливът може да възникне практически на всяко място при пациенти, получаващи хепарин. Необясним спад на хематокрита, спад на кръвното налягане или друг необясним симптом трябва да доведе до сериозно обмисляне на хеморагичен инцидент. Хепаринът трябва да се използва с изключително внимание при болестни състояния, при които има повишен риск от кръвоизлив. Някои от състоянията, при които съществува повишена опасност от кръвоизлив, са:

• Сърдечно-съдови - подостър бактериален ендокардит, тежка хипертония.
• Хирургически - по време и непосредствено след гръбначномозъчна пункция или спинална анестезия или голяма операция, особено засягаща мозъка, гръбначния мозък или окото.
• Хематологични - състояния, свързани с повишена склонност към кървене, като хемофилия, тромбоцитопения и някои съдови пурпури.
• Стомашно-чревни - язвени лезии и непрекъснат тръбен дренаж на стомаха или тънките черва.
• Други - менструация, чернодробно заболяване с нарушена хемостаза.

Тест за коагулация

Когато хепарин се прилага в терапевтични количества, дозировката му трябва да се регулира чрез чести изследвания на кръвосъсирването. Ако коагулационният тест е прекалено удължен или ако настъпи кръвоизлив, хепарин трябва незабавно да се преустанови.

Тромбоцитопения

Съобщава се за поява на тромбоцитопения при пациенти, получаващи хепарин, с докладвана честота от 0 до 30% до 30%. Броят на тромбоцитите трябва да се определя в началото и периодично по време на приложението на хепарин. Леката тромбоцитопения (брой над 100 000/кубичен милиметър) може да остане стабилна или да се обърне дори ако хепаринът продължи. Въпреки това, тромбоцитопения от всякаква степен трябва да се наблюдава внимателно. Ако броят падне под 100 000/кубичен милиметър или ако се развие повтаряща се тромбоза, хепариновият продукт трябва да се преустанови и, ако е необходимо, да се приложи алтернативен антикоагулант.

Хепарин-индуцирана тромбоцитопения (ХИТ) и хепарин-индуцирана тромбоцитопения тромбоза (ХИТТ)

Индуцираната от хепарин тромбоцитопения (ХИТ) е сериозна реакция, медиирана от антитяло, в резултат на необратима агрегация на тромбоцитите. ХИТ може да прогресира до развитие на венозна и артериална тромбоза, състояние, наричано хепарин-индуцирана тромбоцитопения и тромбоза (ХИТТ). Тромботичните събития също могат да бъдат първоначалната проява на ХИТТ. Тези сериозни тромбоемболични събития включват дълбока венозна тромбоза, белодробна емболия, церебрална венозна тромбоза, исхемия на крайниците, инсулт, инфаркт на миокарда, мезентериална тромбоза, бъбречна артериална тромбоза, некроза на кожата, гангрена на крайниците, която може да доведе до ампутация и вероятно смърт. Тромбоцитопенията от всякаква степен трябва да се наблюдава внимателно. Ако броят на тромбоцитите падне под 100 000/кубичен милиметър или ако се развие рецидивираща тромбоза, хепариновият продукт трябва незабавно да се преустанови и да се обмислят алтернативни антикоагуланти, ако пациентите се нуждаят от продължителна антикоагулация.

Резистентност към хепарин

Повишена резистентност към хепарин често се среща при треска, тромбоза, тромбофлебит, инфекции с тенденция към тромбоза, инфаркт на миокарда, рак и при пациенти след операция.

Повишен риск за по-възрастни пациенти, особено при жени

Съобщава се за по-висока честота на кървене при пациенти, особено жени, на възраст над 60 години.

Лабораторни изследвания

Препоръчва се периодично измерване на броя на тромбоцитите, хематокрита и тестове за окултна кръв в изпражненията по време на целия курс на лечение с хепарин, независимо от начина на приложение.

Бременност и кърмене

Няма налични данни за инжектиране на хепарин при бременни жени за информиране на свързания с лекарството риск от големи вродени дефекти и спонтанен аборт. В публикувани доклади експозицията на хепарин по време на бременност не показва данни за повишен риск от неблагоприятни резултати за майката или плода при хора.

Няма тератогенност, но се съобщава за ранна ембрио-фетална смърт при проучвания върху репродукцията при животни с прилагане на хепарин на бременни плъхове и зайци по време на органогенезата в дози приблизително 10 пъти над максималната препоръчвана доза при хора (MRHD) от 45 000 единици/ден.

Няма информация относно наличието на инжектиране на хепарин в човешкото мляко, ефекти върху кърмачета или върху производството на мляко. Ползите за развитието и здравето от кърменето трябва да се вземат предвид заедно с клиничната нужда на майката от инжектиране на хепарин и потенциалните неблагоприятни ефекти върху кърмачето от терапията или от основното състояние на майката.

Ако е възможно, се препоръчва инжектиране на хепарин натрий без консерванти, когато е необходима терапия с хепарин по време на кърмене; бензиловият алкохол, присъстващ в майчиния серум, има вероятност да премине в човешкото мляко и може да се абсорбира през устата от кърмаче.

Няма информация относно наличието на инжектиране на хепарин в човешкото мляко, ефекти върху кърмачета или върху производството на мляко. Поради голямото си молекулно тегло е малко вероятно хепаринът да се екскретира в кърмата.

Нежелани лекарствени реакции

Типичните неблагоприятни ефекти от употребата на хепарин включват кървене, тромбоцитопения, реакции на мястото на инжектиране и други нежелани ефекти, наблюдавани само при хронично приложение на хепарин. Кървенето е основно усложнение, свързано с употребата на хепарин. Пациентите трябва да бъдат наблюдавани за ново кървене, което може да се появи в урината или изпражненията. Кървенето може също да се прояви като синини, петехиален обрив и кървене от носа.

Тромбоцитопенията обикновено се среща при до 30% от пациентите, които получават хепарин. Най-често това не е значимо. Обаче, има форма на тромбоцитопения, която е по-сериозна, известна като хепарин-индуцирана тромбоцитопения (ХИТ). Тромбоцитопенията може да бъде класифицирана като тип I или тип II. Тип I е неимуногенно взаимодействие с тромбоцитите, което обикновено се случва в рамките на първите 48 до 72 часа от започване на хепарин. Намаляването на броя на тромбоцитите обикновено е временно и ще се възстанови след спиране на хепарина. Тромбоцитопения тип II е по-известна като хепарин-индуцирана тромбоцитопения. Това е имунно-свързана тромбоцитопения, която възниква, когато хепаринът се свърже с протеиновия тромбоцитен фактор 4 (PF4). Този комплекс предупреждава имунната система и предизвиква имуномедиирана реакция с тромбоцитите. Тромбоцитите се активират и консумират чрез образуване на съсирек, осигурявайки протромботична среда с нисък брой на тромбоцитите. Индуцираната от хепарин тромбоцитопения обикновено настъпва около пет дни след началото на лечението с хепарин. Тромбозата може да се образува и да причини тежка ХИТТ (индуцирана от хепарин тромбоцитопения и тромбоза). Сериозните събития, наблюдавани при тромбоза, включват белодробна емболия, дълбока венозна тромбоза, инсулт, инфаркт на миокарда и тромбоза в главните артерии на органи, които могат да доведат до тежки усложнения, включително ампутация на крайник или смърт.

Други неблагоприятни ефекти, които възникват при употребата на хепарин, включват:

• реакции на мястото на инжектиране
• хиперкалиемия
• алопеция
• остеопороза

Остеопенията и остеопорозата имат корелация с хроничната употреба на хепарин, но не и с острата употреба на хепарин.

Симптоми на предозиране

При мишки средната летална доза е по-голяма от 5000 милиграма/килограм телесно тегло. Друг страничен ефект е индуцираната от хепарин тромбоцитопения (ХИТ синдром). Броят на тромбоцитите обикновено не спада до 5-ия и 12-ия ден от лечението с хепарин. HIT се причинява от имунологична реакция, която кара тромбоцитите да образуват съсиреци в кръвоносните съдове, като по този начин използват коагулационни фактори. Може да прогресира до тромботични усложнения като артериална тромбоза, гангрена, инсулт, миокарден инфаркт и дисеминирана вътресъдова коагулация. Симптомите на предозиране може да показват прекомерно удължаване на aPTT или кървене, което може да бъде вътрешно или външно, голямо или незначително. Терапевтичните дози хепарин, прилагани в продължение на поне 4 месеца, са свързани с остеопороза и спонтанни вертебрални фрактури. Остеопорозата може да бъде обратима след спиране на хепарина.

Когато възникне токсичност на хепарина, протаминът се препоръчва за обръщане на антикоагулантния ефект на хепарина. Пациенти с животозастрашаващо или тежко кървене или пациенти, които са подложени на операция, може да се нуждаят от протамин за обръщане. Неутрализацията на хепарина възниква, когато протаминът се свърже с хепарина чрез йонни свойства. Комплексът протамин-хепарин е неактивен и хепаринът не може да действа като антикоагулант. Прилагането на протамин трябва да става чрез бавно, интравенозно с не повече от 50 милиграма за 10 минути. Твърде бързото приложение на протамин се свързва с тежки реакции, най-често хипотония, белодробен оток, белодробна вазоконстрикция и белодробна хипертония. Тези ефекти се проявяват и при високи дози протамин, повтарящи се дози протамин и предишна експозиция или текуща експозиция. Анафилаксия може да възникне и при приложение на протамин. Поради краткия полуживот на хепарин, времето от приложението на хепарин се използва за определяне на началната доза протамин, необходима за обръщане. Всеки 1 милиграм приложен протамин неутрализира 100 единици хепарин. Неутрализацията на хепарина трябва да настъпи в рамките на около 5 минути след прилагане на протамин.

Лекарствени взаимодействия

Перорални антикоагуланти

Хепарин натрий може да удължи едноетапното протромбиново време. Следователно, когато хепарин натрий се прилага с дикумарол или варфарин натрий, трябва да е изминал период от най-малко 5 часа след последната интравенозна доза или 24 часа след последната подкожна доза, преди да се вземе кръв, ако трябва да се получи валидно протромбиново време.

Тромбоцитни инхибитори

Лекарства като НСПВС (включително салицилова киселина, ибупрофен, индометацин и целекоксиб), декстран, фенилбутазон, тиенопиридини, дипиридамол, хидроксихлорохин, антагонисти на гликопротеин IIb/IIIa (включително абциксимаб, ептифибатид и тирофибан) и други, които пречат на тромбоцитната агрегация реакции (основната хемостатична защита на хепаринизирани пациенти) може да предизвика кървене и трябва да се използва с повишено внимание при пациенти, получаващи хепарин. За да се намали рискът от кървене, се препоръчва намаляване на дозата на антитромбоцитния агент или хепарин.

Други взаимодействия

Дигиталис, тетрациклини, никотин, антихистамини или интравенозен нитроглицерин могат частично да противодействат на антикоагулантното действие на хепарин.

Интравенозният нитроглицерин, приложен на хепаринизирани пациенти, може да доведе до намаляване на частичното тромбопластиново време с последващ ефект на отскок, когато нитроглицеринът се преустанови. Препоръчва се внимателно проследяване на парциалното тромбопластиново време и коригиране на дозата на хепарин при едновременно приложение на хепарин и интравенозен нитроглицерин.

Фармакологични характеристики

Нефракционираният хепарин е силно кисел мукополизахарид, образуван от равни части сулфатиран D-глюкозамин и D-глюкуронова киселина със сулфаминови мостове. Молекулното тегло варира от 3000 до 30 000 далтона. Хепаринът се получава от черния дроб, белите дробове, мастоцитите и други клетки на гръбначни животни. Хепаринът е добре известен и често използван антикоагулант, който има антитромботични свойства. Хепаринът инхибира реакциите, които водят до съсирването на кръвта и образуването на фибринови съсиреци както in vitro, така и in vivo. Малки количества хепарин в комбинация с антитромбин III могат да инхибират тромбозата чрез инактивиране на фактор Xa и тромбин. След като се развие активна тромбоза, по-големи количества хепарин могат да инхибират по-нататъшната коагулация чрез инактивиране на тромбина и предотвратяване на превръщането на фибриноген във фибрин. Хепаринът също предотвратява образуването на стабилен фибринов съсирек чрез инхибиране на активирането на стабилизиращия фибрин фактор. Хепаринът удължава няколко коагулационни теста. От всички коагулационни тестове, активираното частично протромбиново време (aPTT) е клинично най-важната стойност.

Механизъм на действие

При нормални обстоятелства антитромбин III (AT III) инактивира тромбина (фактор IIa) и фактор Ха. Този процес протича с бавна скорост. Приложеният хепарин се свързва обратимо с антитромбин III и води до почти мигновено инактивиране на фактори IIa и Xa. Комплексът хепарин-AT III може също да инактивира фактори IX, XI, XII и плазмин. Механизмът на действие на хепарина е AT III-зависим. Той действа главно чрез ускоряване на скоростта на неутрализиране на определени активирани коагулационни фактори от антитромбин, но могат да бъдат включени и други механизми. Антитромботичният ефект на хепарина е добре свързан с инхибирането на фактор Ха. Хепаринът не е тромболитик или фибринолитик. Той предотвратява развитието на съществуващи съсиреци чрез инхибиране на по-нататъшно съсирване. Разграждането на съществуващите съсиреци зависи от ендогенни тромболитици.

Абсорбция

Хепаринът не се абсорбира през стомашно-чревния тракт и следователно се прилага парентерално. Пиковата плазмена концентрация и началото на действие се постигат веднага след интравенозно приложение.

Плазмените концентрации на хепарин могат да се повишат и активираните парциални тромбопластинови времена (aPTT) могат да бъдат по-удължени при възрастни (над 60-годишна възраст) в сравнение с по-млади възрастни.

Обем на разпределение

Обемът на разпределение е 0,07 литра/килограм. Въпреки че хепаринът не се разпределя в мастните тъкани, клиницистите трябва да използват действителното телесно тегло при пациенти със затлъстяване, за да отчетат допълнителната васкулатура.

Свързване с протеини

Хепаринът е силно свързан с антитромбин, фибриногени, глобулини, серумни протеази и липопротеини.

Метаболизъм

Хепаринът не претърпява ензимно разграждане.

Път на елиминиране

Хепаринът претърпява двуфазен клирънс, а) бърз насищащ се клирънс (процес от нулев порядък поради свързване с протеини, ендотелни клетки и макрофаги) и б) по-бавно елиминиране от първи ред. Ниските дози хепарин се изчистват предимно чрез насищащ се, бърз процес от нулев порядък. По-бавното елиминиране от първи ред обикновено се получава при много високи дози хепарин и зависи от бъбречната функция. Частите с високо молекулно тегло се изчистват по-бързо от частите с по-ниско молекулно тегло.

Полуживот

Плазменият полуживот е зависим от дозата и варира от 0,5 до 2 часа. За целите на избора на доза протамин може да се приеме, че хепаринът има полуживот от около 30 минути след интравенозно инжектиране. Плазменият полуживот на хепарин се увеличава от около 30 минути след интравенозен болус от 25 единици/килограм телесно тегло до 60 минути при доза от 100 единици/килограм телесно тегло или до около 150 минути при доза от 400 единици/килограм телесно тегло.

Клирънс

Клирънсът при възрастни, получаващи болус доза от 75 единици/килограм телесно тегло, и недоносени новородени, получаващи болус доза от 100 единици/килограм телесно тегло, се изчислява съответно на 0,43 милилитра/килограм/минута и 1,49 милилитра/килограм/минута.

Дозировка

Хепаринът се прилага парентерално, тъй като не се абсорбира от червата, поради високия си отрицателен заряд и големия си размер. Може да се инжектира интравенозно или подкожно (субкутанно, s.c.). Интрамускулните инжекции се избягват поради възможността за образуване на хематоми. Поради краткия си биологичен полуживот от около един час, хепаринът трябва да се прилага често или като продължителна инфузия. Нефракционираният хепарин има полуживот от около един до два часа след инфузията, докато хепарин с ниско молекулно тегло (LMWH) има полуживот от четири до пет часа. Употребата на LMWH позволява дозиране веднъж дневно, като по този начин не се изисква непрекъсната инфузия на лекарството. Ако е необходима дългосрочна антикоагулация, хепарин често се използва само за започване на антикоагулантна терапия, докато перорален антикоагулант, например варфарин влиза в сила.

Препоръките за дозиране варират за всяко показание. Повечето вливания на хепарин ще започнат с болус инжекция от 80 единици/килограм интравенозно, последвана от непрекъсната скорост на инфузия от 18 единици/килограм/час. При популации със затлъстяване тези дози са ограничени до максимална болус инфузия и максимална скорост на инфузия. Дозирането в някои ситуации е много по-ниско с различни максимални дози. Например при пациенти с остър коронарен синдром или инсулт дозата е много по-ниска поради повишен риск от кървене. Когато хепаринът се прилага и дозира според показанията, не са необходими корекции на дозата при бъбречна дисфункция.

Дозировката на хепарин трябва да се коригира според резултатите от коагулационния тест на пациента. Когато хепарин се прилага чрез продължителна интравенозна инфузия, времето на коагулация трябва да се определя приблизително на всеки 4 часа в ранните етапи на лечението. Когато лекарството се прилага периодично чрез интравенозна инжекция, коагулационните тестове трябва да се извършват преди всяка инжекция по време на ранните етапи на лечението и на подходящи интервали след това. Дозата се счита за адекватна, когато активираното парциално тромбопластиново време (APTT) е 1,5 до 2 пъти нормалното или когато цялото време на кръвосъсирване е повишено приблизително 2,5 до 3 пъти спрямо контролната стойност. След дълбоки подкожни (интрамастни) инжекции, тестовете за адекватност на дозировката се извършват най-добре върху проби, взети 4 до 6 часа след инжектирането. Препоръчва се периодично измерване на броя на тромбоцитите, хематокрита и тестове за окултна кръв в изпражненията по време на целия курс на лечение с хепарин, независимо от начина на приложение.

Заглавно изображение: CCO Public domain