тирзепатид (tirzepatide) | ATC A10BX16

Тирзепатид представлява иновативен инкретинов медикамент, синтетичен пептид с двойна агонистична активност към рецепторите за GIP (glucose-dependent insulinotropic polypeptide) и GLP-1 (glucagon-like peptide-1). Той е първият представител на така наречените двойни GIP/GLP-1 рецепторни агонисти (dual GIP/GLP-1 receptor agonists).

Притежава комбинирана GIP/GLP-1 рецепторна агонистична активност, което води до глюкозо-зависима стимулация на инсулиновата секреция, потискане на глюкагоновата секреция, забавяне на стомашното изпразване, с централен ефект върху ситостта.

Медикаментът се използва основно за лечение на захарен диабет тип 2, лечение на затлъстяване или наднормено тегло при определени критерии, оказва благоприятен ефект върху кардиометаболитните рискови фактори.

Прилага се подкожно, веднъж седмично, като се започва с ниска доза с постепенно покачване за ограничаване на гастроинтестиналните нежелани реакции.

Показания

Основните показания за приложението на тирзепатид включват:

• захарен диабет тип 2: тирзепатид е показан при възрастни пациенти със захарен диабет тип 2 като монотерапия, когато метформин е противопоказан или непоносим, както и в комбинация с други антидиабетни средства (перорални и/или инсулин), когато гликемичният контрол е недостатъчен
• затлъстяване и наднормено тегло: тирзепатид е показан при възрастни с индекс телесна маса над 30 kg/m² (затлъстяване) или индекс на телесна маса равен или по-голям от 27 kg/m² при наличие на подлежащи заболявания, повишаващи кардиометаболитния риск, включително артериална хипертония, дислипидемия, обструктивна сънна апнея, предиабет и други

Приложението на тирзепатид следва винаги да е в комбинация с хипокалорийна диета и повишена физическа активност, съобразно състоянието на пациента.

Противопоказания

Тирзепатид е двоен агонист на GIP и GLP-1 рецепторите и споделя част от противопоказанията на GLP-1 рецепторните агонисти, но има и специфични особености.

Приложението на тирзепатид е противопоказано при:

• свръхчувствителност: свръхчувствителност към активното вещество тирзепатид или към някое от помощните вещества, анамнеза за тежки реакции на свръхчувствителност (включително анафилаксия, ангиоедем), свързани с приложението на медикамента
• онкологични заболявания: лична или фамилна анамнеза за медуларен карцином на щитовидната жлеза, наличие на множествена ендокринна неоплазия тип 2, тъй като резултати от предклинични проучвания при гризачи показват повишаване на честотата на С-клетъчни тумори при продължителна експозиция на GLP-1 рецепторни агонисти
• захарен диабет тип 1: тирзепатид не е показан и не трябва да се използва при пациенти със захарен диабет тип 1, не е подходящ за лечение на диабетна кетоацидоза

В допълнение, лекарството не се препоръчва при пациенти с тежка гастропареза или други тежки нарушения на гастроинтестиналната моторика, поради механизма му на действие (забавяне на стомашното изпразване).

Предупреждения и предпазни мерки

Тирзепатид следва да се прилага с повишено внимание при някои определени ситуации, като основните съображения и предпазни мерки включват:

• остър панкреатит: съобщавани са случаи на остър панкреатит при приложение на инкретинови медикаменти. При поява на персистираща, силна коремна болка (с или без повръщане) лечението трябва незабавно да се преустанови, а при потвърден панкреатит терапията не трябва да се възобновява
• хипогликемия при комбинирана терапия: самостоятелно тирзепатид рядко причинява хипогликемия, но рискът се повишава при комбиниране със сулфонилурейни препарати или инсулин
• гастроинтестинални реакции: най-чести са гадене, повръщане и диария, особено в началото на терапията и при титрация, като лекарството трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с тежка гастропареза. Постепенното увеличаване на дозата намалява риска от гастроинтестинални нежелани реакции
• дехидратация и бъбречна функция: гастроинтестиналните реакции могат да доведат до дехидратация. Допълнително, има съобщения за влошаване на бъбречната функция при пациенти с повръщане или диария, във връзка с което се препоръчва проследяване на бъбречната функция при рискови пациенти
• заболявания на жлъчния мехур: съобщавани са случаи на холелитиаза и холецистит. Значителната редукция на телесното тегло сама по себе си повишава риска от жлъчнокаменна болест, като при симптоми (болка в десен горен квадрант, фебрилитет) се препоръчва диагностична оценка

Тирзепатид следва да се прилага с повишено внимание при тежко бъбречно увреждане. Не са необходими рутинни корекции на дозата при лека до умерена чернодробна дисфункция.

Бременност и кърмене

Няма достатъчно клинични данни за употребата на тирзепатид при бременни жени.

Проучвания при животни показват репродуктивна токсичност, включително ембриофетална загуба и намалено фетално тегло, свързани с фармакологичния ефект на медикамента и редукцията на телесното тегло при майката.

Потенциалният риск за човешкия плод не може да бъде изключен, поради което тирзепатид не се препоръчва по време на бременност.

При планиране на бременност терапията трябва да бъде преустановена, като поради дългия елиминационен полуживот се препоръчва спиране на лечението поне един месец преди планирано зачеване, за да се осигури пълна елиминация.

Не е известно дали тирзепатид се екскретира в кърмата. Поради големия молекулен размер на пептидната молекула се очаква ограничено преминаване в кърмата, но данните при хора са недостатъчни, като рискът за кърмачето не може да бъде изключен, във връзка с което не се препоръчва приложение по време на кърмене.

Нежелани лекарствени реакции

Тирзепатид, като двоен GIP/GLP-1 рецепторен агонист, проявява нежелани реакции, характерни за инкретиновия клас. Най-чести са гастроинтестиналните нарушения, обикновено леки до умерени, с тенденция към намаляване при продължителна терапия:

• много чести нежелани реакции: гадене, диария, повръщане, запек, намален апетит и други, които бързо отшумяват
• чести нежелани реакции: диспепсия, коремна болка, гастроезофагеален рефлукс, метеоризъм, оригване, реакции на мястото на инжектиране (еритем, сърбеж, болка), хипогликемия (при комбиниране със сулфонилурейни препарати или инсулин), повишени стойности на амилаза и липаза
• нечести нежелани реакции: остър панкреатит, холелитиаза, холецистит, дехидратация (вследствие на повръщане или диария), ортостатична хипотония и други
• редки или с неизвестна честота: анафилактични реакции, ангиоедем, тежки реакции на свръхчувствителност

Бързото подобрение на гликемичния контрол може да доведе до временно влошаване на диабетната ретинопатия, което следва да се вземе под внимание при съответните пациенти.

Симптоми на предозиране

Тирзепатид, като дългодействащ двоен GIP/GLP-1 рецепторен агонист, има елиминационен полуживот приблизително пет дни, във връзка с което симптомите при предозиране могат да персистират няколко дни.

Сред най-честите симптоми при предозиране на тирзепатид се включват тежко и персистиращо гадене, повръщане, диария, коремна болка, дехидратация.

Възможни са също и хипогликемия (особено при съпътстваща терапия с инсулин или сулфонилурейни препарати), замаяност, ортостатична хипотония, електролитни нарушения (в резултат на загуба на течности).

Липсва специфичен антидот при предозиране, като лечението е симптоматично и поддържащо и включва рехидратация (перорална или интравенозна при нужда), корекция на електролитните нарушения, проследяване на гликемията, мониториране на бъбречната функция при значителна загуба на течности.

Фармакологични характеристики

Фармакотерапевтичната група на тирзепатид е инкретинови медикаменти, подгрупа на двойните GIP/GLP-1 рецепторни агонисти.

Фармакодинамика

Тирзепатид е синтетичен пептид с двойна агонистична активност към GIP рецептора и GLP-1 рецептора.

Основните механизми на действие включват глюкозо-зависима стимулация на инсулиновата секреция, потискане на глюкагоновата секреция, подобряване на бета-клетъчната функция на панкреаса, повишаване на чувството за ситост, намаляване на апетита, забавяне на стомашното изпразване, намаляване на постпрандиалната гликемия.

Допълнително, тирзепатид проявява и някои метаболитни ефекти, включително значително понижение на HbA1c (гликиран хемоглобин), изразена редукция на телесното тегло, подобряване на инсулиновата чувствителност, благоприятно повлияване на липидния профил.

Фармакокинетика

Тирзепатид се прилага подкожно, като проявява относително висока бионаличност, приблизително от порядъка на 80 процента. Максимален терапевтичен ефект на изява се описва между 8 и 72 часа след апликацията.

Равновесна плазмена концентрация се достига след около четири седмици след първата апликация при ежеседмично приложение.

Показва висока степен на свързване с плазмените протеини, метаболизира се чрез протеолитично разграждане до малки пептиди и аминокиселини, като важна особеност е, че не се метаболизира чрез CYP450 ензими.

Елиминационният полуживот е приблизително 5 дни, което го прави подходящ за приложение веднъж седмично.

Не се налага корекция на дозата при възрастни пациенти, при лица с леки до умерени бъбречни и чернодробни увреждания.

Дозировка

Тирзепатид се прилага подкожно, веднъж седмично, в областта на корема, бедрото или горната част на мишницата.

Инжекциите могат да се прилагат по всяко време на деня, независимо от приема на храна.

Началната доза обикновено е 2,5 mg веднъж седмично за първите 4 седмици, като тази доза служи за адаптация и не е предназначена за постигане на гликемичен контрол.

След 4 седмици се назначава увеличаване до 5 mg веднъж седмично, като при необходимост от допълнителен гликемичен контрол или по-голяма редукция на теглото дозата може да се увеличава постепенно през интервали от минимум 4 седмици през 2,5 милиграма, като 15 милиграма е максимална препоръчителна доза.

При съвместно приложение със сулфонилурейни препарати или инсулин може да се наложи намаляване на дозата на съпътстващия медикамент с цел ограничаване на риска от хипогликемия.

Лекарствени взаимодействия

Тирзепатид не се метаболизира чрез CYP450 системата, поради което не се очакват клинично значими фармакокинетични взаимодействия чрез този механизъм.

Забавянето на стомашното изпразване, предизвикано от лекарството, може да повлияе усвояването на перорални лекарствени средства, като особено внимание е необходимо при медикаменти с тесен терапевтичен индекс или такива, изискващи бърза абсорбция.

Повишен риск от хипогликемия е налице при едновременна употреба с инсулин и сулфонилурейни препарати, поради което се препоръчва редукция на дозата на съпътстващата терапия.

Възможно е временно намаляване на ефективността на пероралните контрацептиви при започване на терапия или увеличаване на дозата, поради което се препоръчва сизползване на допълнителен нехормонален контрацептивен метод в рамките на четири седмици след започване на терапията или повишаване на дозата.

Достъп до пациента

Тирзепатид се отпуска по лекарско предписание, като се предлага под формата на предварително напълнена писалка за подкожно приложение.

Назначава се от специалист по ендокринология или вътрешни болести при лечение на захарен диабет тип 2.

При лечение на затлъстяване се назначава след оценка на индекса на телесна маса на пациента и придружаващите заболявания.

Изображения: freepik.com