фидаксомицин (fidaxomicin) | ATC A07AA12

Фидаксомицин е нов макролиден антибиотик, използван за лечение на диария, причинена от Clostridioides (преди Clostridium) difficile при възрастни и педиатрични пациенти на възраст над 6 месеца. Фидаксомицинът е естествено срещащ се 18-членен макроцикъл, получен от ферментация. Тъй като фидаксомицинът съдържа 18-членен лактонен пръстен в структурата си, той се нарича макроцикличен лактонен антибиотик. Антибактериалната активност на фидаксомицин е различна от макролидите и рифамицините, тъй като бактерицидната активност е зависима от времето, а не от концентрацията.

Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ (FDA) първоначално одобри фидаксомицин през май 2011 година за лечение на свързана с C. difficile диария при възрастни пациенти на възраст над 18 години. По-късно същата година през декември лекарството е одобрено и от Европейската агенция по лекарствата. През юни 2012 година фидаксомицин също получава одобрение от Health Canada. Одобреното показание за фидаксомицин е разширено от FDA през януари 2020 година, за да включи педиатрични пациенти на възраст над 6 месеца в популацията на лечение.

Показания

Фидаксомицин е показан за лечение на свързана с Clostridioides (преди Clostridium) difficile диария при възрастни и педиатрични пациенти на възраст 6 месеца и повече.

Фидаксомицин трябва да се използва само при пациенти с доказана или силно подозирана инфекция с C. difficile, за да се намали рискът от развитие на резистентни към лекарства бактерии и да се увеличи максимално терапевтичната ефективност на фидаксомицин и други антимикробни средства.

Противопоказания

Свръхчувствителност към фидаксомицин.

Предупреждения и предпазни мерки

Съобщени са реакции на свръхчувствителност, включително тежък ангиоедем. Ако по време на лечение с фидаксомицин настъпи тежка алергична реакция, лекарственият продукт трябва да бъде спрян и да бъдат взети съответни мерки. Някои пациенти с реакции на свръхчувствителност имат анамнеза за алергия към макролиди. Фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с известна алергия към макролиди.

Поради ограничените клинични данни, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане или умерено до тежко чернодробно увреждане.

Поради ограничените клинични данни, фидаксомицин трябва да се използва с внимание при пациенти с псевдомембранозен колит, фулминантна или животозастрашаваща инфекция с Clostridium difficile (CDI). Липсват данни при пациенти със съпътстващо възпалително заболяване на червата.

Фидаксомицин трябва да се използва с внимание при тези пациенти поради риска от засилена абсорбция и потенциален риск от системни нежелани реакции.

Не се препоръчва едновременното приложение на мощни инхибитори на Р-гликопротеина като циклоспорин, кетоконазол, еритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон.

Бременност и кърмене

Няма налични данни от приложение на фидаксомицин при бременни жени. Проучвания с животни не показват директни или индиректни увреждащи ефекти с оглед на репродуктивна токсичност. Като предпазна мярка се предпочита да се избягва употребата на фидаксомицин по време на бременност.

Не е известно дали фидаксомицин и неговите метаболити се отделят в кърмата при хора. Въпреки че не се очакват ефекти по отношение на кърмените новородени/кърмачета, тъй като системната експозиция на фидаксомицин е ниска, не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето или да се спре/да не се провежда лечение с фидаксомицин, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Най-честите нежелани реакции, съобщавани при възрастни при употребата на фидаксомицин, включват:

• гадене
• коремна болка
• повръщане
• анемия
• неутропения
• стомашно-чревен кръвоизлив
• подуване на корема
• диспепсия
• дисфагия
• флатуленция
• чревна обструкция
• мегаколон
• повишена алкална фосфатаза в кръвта
• намален бикарбонат в кръвта
• повишени чернодробни ензими
• намален брой на тромбоцитите
• хипергликемия
• метаболитна ацидоза
• лекарствен обрив
• пруритус

При деца най-честите нежелани реакции включват треска, повръщане, диария, запек, коремна болка, обрив и повишени аминотрансферази.

Предозиране

Не са докладвани случаи на остро предозиране при хора. Не са наблюдавани неблагоприятни ефекти, свързани с лекарството, при кучета, дозирани с фидаксомицин таблетки от 9600 милиграма/ден (над 100 пъти дозата при хора, мащабирана по тегло) в продължение на 3 месеца.

Лекарствени взаимодействия

Ефект на инхибитори на P-гликопротеин (P-gp) върху фидаксомицин

Фидаксомицин е субстрат на P-gp. Едновременното приложение на единични дози на P-gp инхибитора циклоспорин А и фидаксомицин при здрави доброволци води до 4- и 2-кратно увеличение съответно на максималната концентрация (Cmax) и площта под кривата плазмена лекарствена концентрация-време (AUC) на фидаксомицин и до 9,5 и 4-кратно увеличение съответно на Cmax и AUC на главния активен метаболит OP-1118. Тъй като клиничното значение на това увеличение на експозицията не е ясно, едновременното приложение на мощни инхибитори на P-gp, като циклоспорин, кетоконазол, еритромицин, кларитромицин, верапамил, дронедарон и амиодарон, не се препоръчва.

Ефект на фидаксомицин върху Р-gp субстрати

Фидаксомицин може да бъде слаб до умерен инхибитор на чревния P-gp. Фидаксомицин (200 милиграма два пъти дневно) има малко, но клинично незначимо влияние върху експозицията на дигоксин. Въпреки това, по-голям ефект върху P-gp субстрати с по-ниска бионаличност, по-чувствителни към чревното P-gp инхибиране, като дабигатран етексилат, не може да се изключи.

Ефект на фидаксомицин върху други транспортери

Фидаксомицин няма клинично значим ефект върху експозицията на розувастатин, субстрат на транспортерите OATP2B1 и BCRP. Едновременното приложение на 200 милиграма фидаксомицин два пъти дневно с еднократна доза 10 милиграма розувастатин на здрави лица не води до клинично значим ефект върху AUCinf (площ под кривата от време 0, екстраполирано до безкрайно време) на розувастатин.

Фармакологични характеристики

Clostridium difficile е грам-положителна бактерия, която причинява различни стомашно-чревни усложнения, като диария, свързана с антибиотици. Инфекцията с C. difficile може да бъде причинена от антибиотична терапия, в резултат на което нарушаването на чревната флора на човека води до свръхрастеж на C. difficile. Последиците от инфекция с C. difficile могат да бъдат леки до тежки и понякога фатални.

Фидаксомицин се хидролизира до своя активен метаболит, OP-1118, при перорално приложение. И двете съединения медиират бактерицидна активност срещу C. difficile чрез инхибиране на бактериалната РНК полимераза в началната фаза на цикъла на транскрипция. РНК полимеразата е основен бактериален ензим, който регулира генната експресия, катализира взаимодействията на нуклеинови киселини и насърчава няколко критични бактериални ензимни реакции за бактериално оцеляване. Основната РНК полимераза е съставена от комплекс от различни субединици и съдържа активното място. За да инициира бактериална транскрипция, активното място на сърцевината на РНК полимеразата се свързва с промотор-специфичен σ иницииращ фактор, който локализира и се свързва с промоторна област на ДНК. Взаимодействието ДНК-РНК полимераза насърчава последващи стъпки на транскрипция, което включва разделянето на ДНК вериги. Фидаксомицин се свързва с комплекса ДНК шаблон-РНК полимераза, като по този начин предотвратява първоначалното разделяне на ДНК вериги по време на транскрипция и инхибира синтеза на информационна РНК. Тесният спектър на антимикробна активност на фидаксомицин може да се обясни с уникалното таргетно място на фидаксомицин и различните σ субединици на основната структура на РНК полимеразата сред бактериалните видове.

Абсорбция

Не е известна бионаличността при хора. При здрави възрастни, Cmax е приблизително 9,88 нанограма/милилитър, след приложение на 200 милиграма фидаксомицин, с Tmax 1,75 часа. При пациенти с CDI, средните пикови плазмени нива на фидаксомицин и неговия главен метаболит OP-1118 са с тенденция да бъдат 2 до 6 пъти по-високи отколкото при здрави възрастни. След приложение на 200 mg фидаксомицин на всеки 12 часа за 10 дни е налично много ограничено кумулиране на фидаксомицин или на OP-1118 в плазмата. Cmax на фидаксомицин и на OP-1118 в плазмата са 22% и 33% по-ниски след храна, богата на мазнини, срещу тези на гладно, но степента на експозиция (AUC0-t) е еквивалентна. Фидаксомицин и метаболитът OP-1118 са субстрати на P-gp.

Проучвания in vitro показват, че фидаксомицин и метаболитът OP-1118 са инхибитори на транспортерите BCRP, MRP2 и OATP2B1, но не се установява да са субстрати. В условията на клинична употреба, фидаксомицин няма клинично значим ефект върху експозицията на розувастатин, субстрат на OATP2B1 и BCRP. Не е ясна все още клиничната значимост на MRP2 инхибирането.

Разпределение

Обемът на разпределение при хора не е известен, поради много ограничената абсорбция на фидаксомицин.

Биотрансформация

Не е провеждан екстензивен анализ на метаболитите в плазмата поради ниските нива на системна абсорбция на фидаксомицин. Главният метаболит, OP-1118, се образува чрез хидролиза на изобутириловия естер. In vitro проучвания на метаболизма показват, че образуването на OP-1118 не зависи от CYP450 ензимите. Този метаболит също проявява антимикробно действие. Фидаксомицин не индуцира и не инхибира CYP450 ензимите in vitro.

Елиминиране

След еднократна доза от 200 милиграма фидаксомицин, по-голямата част от приложената доза (над 92%) се възстановява във фекалиите като фидаксомицин или неговия метаболит OP-1118 (66%). Не са определени главните пътища на елиминиране на системно наличен фидаксомицин. Елиминирането чрез урината е пренебрежимо (под 1%). Само много ниски нива на OP-1118, без фидаксомицин, са откриваеми в урината при хора. Полуживотът на фидаксомицин е приблизително 8-10 часа.

Дозировка

Фидаксомицин е предназначен за перорално приложение, като може да се приема със или без храна. Отпуска се по лекарско предписание.

Възрастни и хора в старческа възраст (над 65-годишна възраст)

Препоръчителната доза за възрастни е 200 милиграма (една таблетка) фидаксомицин, приложена двукратно дневно (веднъж на всеки 12 часа) за 10 дни. Общата продължителност на лечението трябва да се определя от клиничния статус на пациента.

Педиатрични пациенти (6 месеца до по-малко от 18 години)

Препоръчителната доза за педиатрични пациенти с тегло най-малко 12,5 килограма и способни да поглъщат таблетки е една таблетка от 200 милиграма фидаксомицин, приложена перорално два пъти дневно в продължение на 10 дни.

Препоръчителната доза за перорална суспензия за педиатрични пациенти въз основа на теглото е следната:

• от 4-7 килограма е 80 милиграма
• от 7-9 килограма е 120 милиграма
• от 9-12,5 килограма е 160 милиграма
• над 12,5 килограма е 200 милиграма

Пероралната суспензия фидаксомицин се прилага два пъти дневно в продължение на 10 дни, като се използва спринцовка за перорално дозиране.

Заглавно изображение: CCO Public domain