Клинична патология на хепатоцелуларен карцином

Хепатоцелуларният карцином е първично злокачествено заболяване на черния дроб и се среща предимно при пациенти с основно хронично чернодробно заболяване и цироза. Смята се, че клетките на произход са чернодробни стволови клетки, въпреки че това остава обект на изследване. Туморите прогресират с локална експанзия, интрахепатално разпространение и отдалечени метастази.

Епидемиология

В момента хепатоцелуларен карцином е третата водеща причина за смърт от рак в световен мащаб, като са засегнати над 500 000 души. Честотата му е най-висока в Азия и Африка, където ендемичното високо разпространение на хепатит В и хепатит С силно предразполага към развитие на хронично чернодробно заболяване и последващо развитие на хепатоцелуларен карцином.

Хепатоцелуларният карцином е по-често срещан сред мъжете, като съотношението мъже към жени е 2,4 в световното му разпространение. Най-често срещаната възраст при представянето обикновено е между 30 и 50 години. Той е преобладаващ в азиатските страни, включително Китай, Монголия, Югоизточна Азия и Субсахарска Западна и Източна Африка. Разпространението в развитите страни по света е по-ниско, с изключение на Япония, Италия и Франция.

Етиология

Хепатоцелуларният карцином има множество етиологични рискови фактори, като някои от тях са показали силна връзка с развитието му. Хроничните чернодробни заболявания и цироза остават най-важните рискови фактори, от които вирусен хепатит и прекомерен прием на алкохол са водещите в световен мащаб.

Хепатотропният вирус В (HBV) е най-честата причина за хепатоцелуларен карцином в световен мащаб, отговорна за приблизително 54% от всички ракови заболявания на черния дроб. Хроничната инфекция с HBV увеличава относителния риск от развитие на 15-20 пъти със смъртност от приблизително 30% - 50% сред всички случаи на хронична HBV инфекция. Съответно регионите, ендемични за хронична HBV инфекция, имат сходно висока честота на хепатоцелуларен карцином с повече от 20 възрастови случая на 100 000 мъже. В тези ендемични региони предаването на вируса е най-вече чрез вертикална и перинатална експозиция, в сравнение с развитите страни, където предаването е чрез сексуален и родителски контакт със заразена кръв, както при интравенозни наркомани.

Хепатотропният вирус С (HCV) е вторият най-често срещан рисков фактор с приблизително 10%-25% от всички случаи, които му се приписват по целия свят. В развитите страни, включително Япония и САЩ, HCV е най-често срещаният причинител. Хроничната HCV инфекция е свързана с 20–30 пъти повишен риск от развитие на хепатоцелуларен карцином в сравнение с незаразените лица. Приблизително 2,5% от пациентите с хронична HCV инфекция развиват карцином. Близо 80% от заразените с ХИВ лица, заразени с хепатотропен вирус С, развиват хроничен хепатит С и тази коинфекция ги излага на по-висок риск от развитие на хепатоцелуларен карцином.

Цирозата, свързана с алкохол, се счита за третата най-често срещана причина за хепатоцелуларен карцином. Алкохолът работи синергично с хепатотропни вируси, за да увеличи вероятността от развитие на неоплазмата. Този ефект е по-изразен при тези индивиди, които консумират повече от 60 грама алкохол на ден. Алкохолът може независимо да причини хепатоцелуларен карцином чрез развитие на цироза, независимо от наличието на вирусен хепатит. Канцерогенезата, предизвикана от алкохола, е свързана с повтарящо се възпаление и цикли на хепатоцитна некроза и регенерация с оксидативен стрес, което в крайна сметка води до цироза.

Рискът от хепатоцелуларен карцином при пациенти с диабет тип 2 е по-голям в зависимост от продължителността на заболяването. Предполагаем фактор е циркулиращата концентрация на инсулин, така че диабетиците с лош контрол на инсулин или на лечения, които повишават продукцията на инсулин (и двете състояния, които допринасят за по-висока циркулираща концентрация на инсулин) показват далеч по-голям риск от хепатоцелуларен карцином, отколкото диабетици при лечения, които намаляват концентрация на инсулин.

Други рискови фактори могат да включват тютюнопушене и употребата на перорални контрацептиви.

Патогенеза

Хепатоцелуларният карцином, подобно на всеки друг рак, се развива, когато епигенетичните промени и мутации, карат клетката да се размножава с по-висока скорост и/или да доведе до избягване на апоптозата на клетката.

По-специално, хроничните инфекции на хепатит В и/или С могат да подпомогнат развитието на хепатоцелуларен карцином, като многократно причиняват имунната система на организма да атакува чернодробните клетки, някои от които са заразени от вируса, а други просто странични. Активираните възпалителни клетки на имунната система отделят свободни радикали, като реактивни видове кислород и реактивни видове азотен оксид, които от своя страна могат да причинят увреждане на ДНК и да доведат до канцерогенни мутации на гените. Реактивните видове кислород също причиняват епигенетични промени в местата на поправяне на ДНК.

Докато този постоянен цикъл на повреди, последван от ремонт, може да доведе до грешки по време на ремонта, което от своя страна води до канцерогенеза. Тази хипотеза е по-приложима в момента при хепатит С. Хроничният хепатит С причинява хепатоцелуларен карцином през стадия на цироза. При хроничен хепатит В, обаче, интеграцията на вирусен геном в заразени клетки може директно да предизвика нециротичен черен дроб. Алтернативно, многократната консумация на големи количества етанол може да има подобен ефект. Токсинът афлатоксин от някои видове гъби Aspergillus е канцероген и подпомага канцерогенезата на хепатоцелуларния карцином чрез натрупване в черния дроб. Комбинираното високо разпространение на честотата на афлатоксин и хепатит В в условия като Китай и Западна Африка доведе до сравнително високи нива на хепатоцелуларен карцином в тези региони.

Патологични характеристики

Макроскопски хепатоцелуларен карцином се появява като нодуларен или инфилтративен тумор. Нодуларният тип може да бъде солитарен (голяма маса) или множествен (когато се развива като усложнение на цирозата). Туморни възли са кръгли до овални, сиви или зелени (ако туморът произвежда жлъчка), добре описани, но не капсулирани. Дифузният тип е слабо обграден и инфилтрира порталните вени или чернодробните вени (рядко).

Класическите хистоморфологични особености на хепатоцелуларен карцином са следните: добре васкуларизирани тумори с широки трабекули, изявен ацинарен модел, малки клетъчни промени, цитологична атипия, митотична активност, съдова инвазия, отсъствие на Купферови клетки и загуба на ретикулинова мрежа. Микроскопски четирите архитектурни и цитологични типа (модели) на хепатоцелуларен карцином са:

• Фиброламеларен - рядък подтип, описан за първи път от Edmondson и представлява по-малко от 1% от всички тумори. Този подтип се наблюдава при млади пациенти без чернодробна цироза и без други известни предразполагащи фактори и има по-добра прогноза. Хистологично туморните клетки растат в листове и трабекули, които са разделени от колагенови влакна, които често са хиалинизирани и показват характерен ламеларен модел. Често се наблюдават цитоплазматични включвания като бледи тела и цитоплазматични глобули, които са ПАС-позитивни и имунореактивни на антифибриноген.
• Саркоматозният е друг подтип, който може да възникне сам по себе си, но също така и в рамките на класическия хепатоцелуларен карцином. Туморните клетки имат вретеновидна форма и показват причудливи анапластични фигури. Гигантските клетки често присъстват, но те могат да се наблюдават и при други видове. Тези тумори могат да бъдат трудно разграничими от лейомиосарком и фибросаркома.
• Циротичен - показва дифузна фиброзна промяна, която може да възникне след различни противотуморни лечения и рядко при нелекувани тумори. Тези фиброзни промени често водят до неправилна диагноза като холангиоцелуларен карцином или метастази при предоперативно изобразяване. Този вид тумор хистологично показва фиброза по синусоидалните кръвни пространства, с атрофия на трабекулите.
• Светлоклетъчен - обикновено е подреден в трабекуларен модел и се характеризира с ясна цитоплазма, която съдържа гликоген и променливо количество мастни везикули. Предимно само части от тумора показват тези промени в светлите клетки (фигура 1).
• Стеатохепатичен - характеризира се със стеатотична поява, наличие на тела на Mallory, фиброза, възпаление и балониране на хепатоцитите, както при стеатохепатит (Фигура 2). Възпалителният инфилтрат обикновено се състои от неутрофили, плазмени клетки и лимфоцити. Фиброзата обикновено се появява в перицелуларна и трабекуларна форма. Тези пациенти често страдат от безалкохолен стеатохепатит, но този фенотип на карцином се наблюдава и при пациенти без стеатохепатитни промени в неопластичната чернодробна тъкан.
• Хепатоцелуларен карцином с лимфоидна строма е образувание, описано само в няколко случая. Това е тумор, състоящ се от масивен възпалителен инфилтрат, често с много малко идентифицируеми туморни клетки при оцветяване с хематоксилин-еозин. Повечето от клетките са лимфоцити, някои макрофаги, гигантски клетки, плазмени клетки и неутрофили също могат да бъдат открити.

Хистоморфологичният вид на хепатоцелуларен карцином варира значително от пациент до пациент и дори при един пациент могат да се наблюдават различни етапи на вътретуморни диференциране и модели на растежи. Някои автори постулират поетапна дедиференциация на първоначално добре диференцирана малка лезия в по-голям, по-малко диференциран тумор, което води до интратуморна хетерогенност. Добре диференцираната лезия обикновено се заменя с тъкан на дедиференцирания компонент при напреднало заболяване.

За разлика от това, прогресиращият карцином показва експанзивен и инфилтративен хистологичен модел на растеж с пълна неоваскуларизация с несдвоени артерии и възможна съдова инфилтрация. В тумора няма портални трактове и обикновено присъстват всички класически хистологични модели. Туморите са предимно капсулирани и се откриват прегради. Съобщава се, че капсулацията е по-честа при тумор, възникващ в циротичен черен дроб, отколкото при нециротични.