Патология на лизозомите

Лизозомите са мембранносвързани органели, открити в почти всички животински клетки. Те са сферични везикули, които съдържат хидролитични ензими, които могат да разрушат практически всички видове биомолекули. Просто казано, лизозомът е вид везикул със специфичен състав, както на неговите мембранни протеини, така и на протеини от лумена му. Стойността на лумена (4.5 - 5.0) е оптимална за ензимите, участващи в хидролизата, аналогична на активността на стомаха. Освен разграждането на полимерите, лизозомата участва в различни клетъчни процеси, включително секреция, ремонт на плазмената мембрана, клетъчна сигнализация и енергиен метаболизъм.

Лизозомите също действат като система за отстраняване на отпадъците на клетката чрез смилане на нежелани материали в цитоплазмата както отвън на клетката, така и от остарели компоненти в клетката. Материал от външната страна на клетката се поема през ендоцитоза, докато материал от вътрешността на клетката се усвоява чрез автофагия. Размерите им могат да бъдат много различни - най-големите могат да бъдат повече от 10 пъти по-големи от най-малките. Лизозомите са открити и назовани от белгийския биолог Кристиан де Дуве, който в крайна сметка получава Нобеловата награда за физиология или медицина през 1974 година.

Известно е, че лизозомите съдържат повече от 60 различни ензима. Ензимите на лизозомите се синтезират в грубия ендоплазмен ретикулум. Ензимите се внасят от апарата на Голджи в малки везикули, които се сливат с по-големи киселинни везикули. Ензимите, предназначени за лизозомите, са специфично маркирани с молекулата маноза 6-фосфат, така че те са правилно сортирани в подкиселени везикули.

Синтезът на лизозомните ензими се контролира от ядрени гени. Мутациите в гените за тези ензими са отговорни за повече от 30 различни генетични заболявания на човека, които са колективно известни като болести на лизозомното съхранение. Тези заболявания са резултат от натрупване на специфични субстрати, поради невъзможността да се разрушат. Тези генетични дефекти са свързани с няколко невродегенеративни разстройства, рак, сърдечносъдови заболявания и заболявания, свързани със стареенето.

Известно е, че лизозомите изпълняват изключително важна функция в клетка. Тя определя до голяма степен и тяхното название - "санитари на клетката", "орган" на вътреклетъчното храносмилане, "убийци" на клетки и други.

Лизомите проявяват физиологична или патологична активност в зависимост от стабилността на тяхната мембрана и от активността на техните ензими. С други думи активността на лизозомните ензими се определя от стабилитета на лизозомните мембрани. Стабилизиращо влияние върху лизозомната мембрана оказват противовъзпалителните хормони - кортизол, кортизон, антихистаминовите препарати, холестерол, салицилови препарати и други. Дестабилизатори на лизозомната мембрана могат да бъдат различни вещества, които се наричат лабилизатори. Такива вещества са витамини А, D, К, микотоксини, фосфолипази, различни канцерогени, хипоксия, травма, обширни хирургически операции, шок, ултравиолетови лъчи.

Дестабилизиращите и стабилизиращи фактори при патология на лизозомите се намират в нестабилно равновесие. При доминиране на дестабилизиращите фактори настъпва повишена пропускливост на лизозомните мембрани и излив на ензими в цитоплазмата. Това довежда до лиза на клетъчните органоиди и некроза на клетката.

Лизозомите играят основна роля във фагоцитозата на клетката. Днес широко се използва понятието ендоцитоза, което обединява всички термини - фагоцитоза, пиноцитоза, рофеоцитоза и други. Процесът на ендоцитоза протича през следните етапи:

• приближаване и прилепване на клетката към обекта
• оформяне на фагоцитно или пиноцитно мехурче
• сливане на фагозомата с лизозомата
• образуване на фаголизозома

Накрая настъпва смилане и транспортиране на обекта навътре или навън от клетката. Чрез ендоцитозата лизозомите могат да приемат различни вещества: белтъци, багрила - акридин - оранж, орсеин, тритон WR-1339, колоидално злато, сребро и други. Те могат да приемат по същия начин и части от увредени клетки. Лизозомите вътре и през клетките могат да пренасят редица вещества - феритинови частици през ендотела на гломерулите, билирубин, липиди, пероксидаза през хепатоцитите, белтък и колоидални частици през ендотела на капилярите.

Лизозомите са особено активни в процесите на саморазграждане на клетката. Те се развиват под влияние на различни въздействия:

• хипоксия
• лекарства - винбластин, колхицин, кортикостероиди
• автоимунни процеси
• вируси

По този начин се образуват автофагозомите. Материалът от автофаголизозомите, хетерофаголизозомите, смесените фаголизозоми, които не могат да се разградят се отлага в остатъчните телца и се изхвърля от клетката чрез екзоцитоза. Когато този процес на очистване на клетката се наруши, в нея се натрупват неразрушени вещества. По този начин възникват така наречените "лизозомни болести". В групата на лизозомните болести влизат гликогенозите, ганглиозидозите и други.

При патология на лизозомите се наблюдават се различни промени в лизозомите. Най-често се срещат:

1. Увеличение на броя на лизозомите. Това състояние се наблюдава в хепатоците около билиарния им полюс при гладуване.
2. Включвания в лизозомите, които могат да бъдат:

• Билирубин - натрупва се в хепатоцитите и в Купферовите клетки при холостаза. В резултат на това се формират хетерофаголизозоми или остатъчни телца. При синдрома на Dubin - Johnson черният дроб не може да отделя билирубин. В резултат на това в цитолизозомите и остатъчните телца на хепатоцитите се натрупват липофусцин и липофусциноподобни вещества. Липофусцинът се образува в автофаголизозомите.

• Липопигменти - имат лизозомен произход и представляват липопротеини и трудно разтворими липиди. Локализират се в цитоплазмата на клетките под формата на гранули с жълт до тъмнокафяв цвят. Липопигментите се разделят на две групи: липофусцин и цероид.
• Липофусцин - образува се чрез автофагия на паренхимните и нервни клетки. Автофагиращите вакуоли с помощта на хидролитичните ензими се превръщат във фаголизозоми, цитолизозоми или остатъчни телца.Липофусцинът се отлага при физиологични и патологични състояния. Физиологичното натрупване е свързано с възрастта. Някои учени го разглеждат като маркер на стареенето на тъканите. Патологичното натрупване се наблюдава при: хипертрофия на сърдечния мускул, продължително вземане на аналгетици и хиповитаминоза Е.
• Цероид - той се синтезира в хетерофаголизозомите на макрофагите и Купферовите клетки от ненаситени масти. В неговата химическа структура участват липиди и белтъци. При човека се образува при некроза на тъканите. Наличието на кисела фосфатаза по периферията на мастните капки в хепатоцитите говори за връзката им с лизозомите.
• Феритин - той се отлага в автофаголизозомите и хетерофаголизозомите при таласемия. При доброкачествените хипербилирубинемии също се срещат отлагания в лизозомите.

Лизозомите са отговорни за група генетично наследени заболявания, наречени болести на лизозомното съхранение. Те са вид вродени грешки на метаболизма, причинени от неизправност на един от ензимите. Степента на разпространение се оценява на 1 на 5000 живородени и истинската цифра се очаква да бъде по-висока, тъй като много случаи вероятно няма да бъдат диагностицирани или неправилно диагностицирани. Основната причина е дефицитът на киселинна хидролаза (хидролаза, която функционира най-добре в кисела среда). Други състояния се дължат на дефекти в лизозомните мембранни протеини, които не успяват да транспортират ензима, не-ензимните разтворими лизозомни протеини. Първоначалният ефект на такива заболявания е натрупването на специфични макромолекули или мономерни съединения вътре в ендозомно-автофогичната-лизозомна система. Това води до необичайни пътни сигнали, калциева хомеостаза, биосинтеза на липиди и разграждане, което в крайна сметка води до патогенетични разстройства. Най-засегнатите органи са мозъкът, вътрешностите, костите и хрущялите.

Няма директно медицинско лечение за лекуване на болести на лизозомното съхранение. Най-честа е болестта на Гоше, която се дължи на дефицита на ензима глюкоцереброзидаза. Следователно, ензимният субстрат, глюкозилцерамидът на мастната киселина се акумулира, особено в белите кръвни клетки, което от своя страна засяга далака, черния дроб, бъбреците, белите дробове, мозъка и костния мозък. Заболяването се характеризира с натъртвания, умора, анемия, ниски кръвни тромбоцити, остеопороза и уголемяване на черния дроб и далака.

Метахроматичната левкодистрофия е друго заболяване на лизозомите, което също засяга метаболизма на сфинголипида.