Мембранозна нефропатия

Мембранозният гломерулонефрит е заболяване, характеризиращо се със субепителни имунни отлагания и формиране на перпендикулярни изпъкналости на материал, подобен на гломеруларната основна мембрана, във външната й част - така наречените "шипове". Тъй като в тази гломерулопатия обикновено не се откриват възпалителни клетки и в някои или много от случаите няма локално възпаление, а прихващане на имунни комплекси, някои автори предпочитат да използват наименованието мембранозна гломерулопатия или мембранозна нефропатия. Въпреки това, наличието на имуноглобулини, комплемент и мембранен атакуващ комплекс предполага възпалителен процес.

Мембранозна нефропатия е по-често първично или идиопатично заболяване, но също така изглежда като заболяване, вторично спрямо други състояния, главно инфекции, неоплазми и системен лупус еритематодес. В приблизително 25% от случаите заболяването е вторично, което е по-голямо от процента при деца и пациенти в напреднала възраст. Хистопатологичните находки не позволяват диференциация между първични и вторични форми, въпреки това някои микроскопични характеристики (хиперцелуларност, полумесеци) и имунопатологични находки (допълващи натрупвания, които показват активиране на класическия път: C1q, C4) позволяват съмнителни вторични форми.

Мембранозна нефропатия е най-честата причина за нефротичен синдром при възрастни кавказци (фокалната и сегментната гломерулосклероза е най-разпространена при афроамериканските и испанските пациенти. Това заболяване е причина за приблизително 21-35% от случаите на нефротичен синдром при възрастни. Заболяването показва по-голяма честота при мъже, при съотношение мъже/жени 2:1.

Наличието на имуноглобулини (Igs) и компонентите на комплемента в капилярните стени и морфологичните подкрепят концепцията, че мембранозна нефропатия е медиирано от имунни комплекси болест. Етиологията и произходът на антигените, които го причиняват, не са известни. Съществуват хипотези, които предполагат, че отлаганията идват от циркулиращи имунни комплекси и други, които предполагат in situ образуване с циркулиращи антитела, разпознаващи нативни антигени в капилярните стени или чужди антигени, депозирани по-рано там.

Най-вероятно мембранозната нефропатия е хетерогенно заболяване, въпреки че общ знаменател може да бъде, че подоцитите осигуряват антигенни цели за in-situ образуване на гломерулни имунни отлагания.

Мембранозна нефропатия се причинява от образуването на имунен комплекс в гломерула. Имунните комплекси се образуват чрез свързване на антитела към антигени в гломерулната основна мембрана. Антигените могат да бъдат част от основната мембрана или да се депозират от други места чрез системното кръвообращение.

Имунният комплекс служи като активатор, който задейства отговор от C5b-C9 комплексите, които образуват мембранен атакуващ комплекс върху гломерулните епителни клетки. Това, от своя страна, стимулира отделянето на протеази и оксиданти от мезангиалните и епителните клетки, увреждайки капилярните стени, правейки ги пропускливи. В допълнение, епителните клетки също изглежда, че отделят неизвестен медиатор, който намалява синтеза и разпространението на нефрина.

В рамките на мембранозна нефропатия, особено в случаите, причинени от вирусен хепатит, серумните нива на С3 са ниски. Подобно на други причини за нефротичен синдром (например фокална сегментна гломерулосклероза или заболяване с минимална промяна), е известно, че мембранозната нефропатия предразполага засегнатите индивиди да развият белодробна емболия. По-специално, мембранозната нефропатия повишава този риск повече, отколкото другите причини за нефротичния синдром, въпреки че причината за това все още не е ясна.

Характерните промени при мембранозна нефропатия са в гломеруларните капилярни стени. Началната фаза на гломерулопатията е белязана от субпепителни гранулирани отлагания: във външната част на гломерулната основна мембрана, между тази и подоцитната цитоплазма. Първоначално тези отлагания не генерират реакция и следователно е невероятно, че те се откриват със светлинна микроскопия. В някои случаи депозитите са толкова големи, колкото да се видят със светлинна микроскопия с трихлорно оцветяване. Те изглеждат фуксинофилни (червени), понякога хомогенно разположени, и във външната част на основната мембрана (Фигура 1). В тангенциалните участъци на гломерулната основна мембрана, с метенаминово-сребърно оцветяване, в някои случаи може да се наблюдава петна или много малки отвори. Те съответстват на депресии, произхождащи от субпепителните отлагания, по-добре наблюдавани със сканиращ електронен микроскоп. Тази фаза на еволюцията на мембранозна нефропатия се нарича етап I. Диагнозата може да се пропусне, ако няма имунофлуоресценция или електронна микроскопия. Тези отлагания са имунни и ще бъдат положителни за IgG и в повечето случаи за С3, освен това са електронно-плътни.

В етап II хистологичните открития със светлинна микроскопия позволяват по-лесно диагностициране. Гломерулната архитектура се запазва и капилярните стени изглеждат сгъстени с рутинни петна (Фигура 2). Клетъчността обикновено не се увеличава и капилярната светлина е достатъчно. Има образуване на материал с подобен на този на гломерулната основна мембрана (макар и с различен състав), който се проектира перпендикулярно на тези "шипове" (фигура 3). Тези "шипове" възникват в отговор на депозитите и постепенно ги заобикалят. Този материал е съставен от тип IV колаген и неколагенни компоненти: ламинин, протеогликани и витронектин и може да произхожда от медиатори, продуцирани от подоцитите или друг механизъм, който стимулира промени в гломерулната основна мембрана. В някои секции се наблюдават добре пространствата или дупките, които произвеждат имунните отлагания във външния аспект гломерулната основна мембрана. В някои случаи тези отвори имат неправилна форма, която дава мрежест вид на гломерулната основна мембрана. В някои случаи се открива сегментна клетъчна пролиферация. В други случаи ще има сегментни и фокални склерозиращи лезии.

При ускоряване на процеса материалът, който формира "шиповете", се увеличава и заобикаля напълно отлаганията, като по този начин се образуват нови слоеве от гломерулната основна мембрана, напускащи натрупаните в този материал наслагвания. Сега депозитите се наблюдават интрамембранно и с капилярни стени със сребърно оцветяване може да имат вид на "броеница". Тази точка на еволюция на гломерулните промени е известна като етап III. Депозитите продължават да бъдат положителни с имунооцветяване, въпреки че постепенно те са по-малко електронно-плътни (фигура 4).

В етап IV гломерулната основна мембрана е неравномерно сгъстена, без наличието на електронно-плътни отлагания или дупки. В тази фаза се счита, че депозитите са били абсорбирани, оставяйки този неправилен модел. В тези случаи диагнозата се поддържа от наличието на други области с лезии в етап II или III.

Хистопатологичните стадии са прогресивни, независимо от това, въпреки че показват известна връзка с клиничната еволюция на заболяването, няма перфектна връзка между етапа и прогнозата. Възможни са ремисии при всеки от тези стадии, а прогресирането до хронична бъбречна недостатъчност е описано в етапи I и II. Не е ясно дали тези етапи се развиват в периоди от време, повече или по-малко определени.