Клинична патология на дифтерия

Дифтерията е остро инфекциозно заболяване, засягащо главно орофаринкса и проявяващо се с токсично увреждане на сърдечносъдовата и нервната система. Причинител е бактерията Corynebacterium diphtheriae.

През 1613 година Испания преживява епидемия от дифтерия. Годината е известна като El Año de los Garrotillos (година на удушаванията) в историята на Испания. През 1735 година епидемия от дифтерия преминава през Нова Англия.

Преди 1826 година дифтерията е била известна с различни имена в целия свят. В Англия е била известна като възпалено гърло на Булон, тъй като се е разпространила от Франция. През 1826 година Пиер Бретоно дава на болестта наименованието дифтерит (от гръцки дифтери "кожа"), описвайки появата на псевдомембрана в гърлото.

През 1883 година Едвин Клебс идентифицира бактерията, причиняваща дифтерия, и я нарича Klebs-Loeffler бактерия. През определен период от време се нарича Microsporon diphtheriticum, Bacillus diphtheriae и Mycobacterium diphtheriae. Настоящата номенклатура е Corynebacterium diphtheriae.

Фридрих Льофлер е първият човек, който култивира C. diphtheriae през 1884 година. Той използва постулатите на Кох, за да докаже връзка между C. diphtheriae и дифтерия. Той също така показва, че бацилът произвежда екзотоксин.

Епидемиология

От въвеждането и широкото използване на дифтериен токсоид през 20-те години на ХХ век дихателната дифтерия е добре контролирана, като честотата се съобщава за приблизително 1000 случая годишно. Преди ваксинацията в САЩ се съобщава за поне 200 000 случая годишно.

Дифтерията остава ендемична в някои щати през 70-те години на миналия век, като отчетените проценти на заболеваемост са над 1,0 на милион население в Аляска, Аризона, Монтана, Ню Мексико, Южна Дакота и Вашингтон. Повечето от тези инфекции се дължат на непълна ваксинация.

Според Световната здравна организация епидемиите от дифтерия остават здравна заплаха в развиващите се страни. Най-голямата епидемия, регистрирана след широкото прилагане на ваксинните програми, е била през 1990-1995 година, когато в Руската федерация се появи епидемия от дифтерия, която бързо се разпространи, за да обхване всички ново независими държави и балтийските държави. Тази епидемия причинява повече от 157 000 случая и 5000 смъртни случая според докладите. Наблюдавани са непропорционално високи нива на смърт при лица над 40 години и са регистрирани 5000 смъртни случая. Тази епидемия представлява 80% от случаите, съобщени по целия свят през този период.

Общата честота на инфекцията е намаляла в Европа от 2000 до 2009 години, според мрежата за наблюдение на дифтерия. Това се дължи на подобрените проценти на ваксинация, създаващи имунитет. Проблемите с ваксинациите обаче все още се срещат, особено в източноевропейските страни и Русия и се смята, че допринасят за продължаващите огнища.

Преди въвеждането на ваксината през 20-те години на миналия век честотата на респираторните заболявания при клинична патология на дифтерия е била 100-200 случая на 100 000 население в Съединените щати и е намаляла до приблизително 0,001 случая на 100 000 население.

Най-често цитираната смъртност от дифтерия е 5-10%. Той може да достигне по-високо от 20% при деца по-малки от 5 години и възрастни над 40 години. Имунизационните модели имат най-голямо влияние върху моделите на смъртност. През последните няколко десетилетия смъртността не се е променила съществено.

В исторически план дифтерията е основно заболяване от детството, засягащо популации по-млади от 12 години. Бебетата стават податливи на болестта на възраст 6-12 месеца, след като техният трансплацентарен имунитет отслабва. След появата на ваксинация срещу дифтерия случаите на педиатрична болест рязко намаляха. Напоследък обаче дифтерията се измести в подрастващото и възрастното население, най-вече на възраст 40 и повече години, като отчита повечето нови случаи. Това се дължи главно на непълния имунизационен статус. Според имунологичните изследвания човек трябва да има ниво на антитоксин по-голямо от 0,1 единици/милилитър за адекватен имунитет. Освен това подрастващите и възрастните могат да проявят нетипично представяне на заболяването, като по този начин потенциално затъмняват диагнозата.

Етиология

Corynebacterium diphtheriae е грам-положителна пръчица със задебеления на двата си края, поради което бактериалните клетки често се оприличават на гирички. В препарати от патологичен материал бактериите се разполагат под формата на латинските букви L или V. В двата полюса на клетките се разполага по едно метахроматично телце, наричано още телце на Нилс-Бабеш, което след оцветяване по метода на Найсер се оцветява в син до черен цвят. Дифтерийният бактерий не образува спори и капсули, не притежава ресни и е неподвижен. По-старите култури често съдържат метахроматични гранули (полиметафосфат), които оцветяват синкаво-лилаво с метиленово синьо. Захарите на клетъчната стена включват арабиноза, галактоза и маноза. В допълнение може да се изолира токсичен 6,6-естер на трехалоза, съдържащ коринемиколова и коринемиколенова киселина в еквимоларни концентрации. Различават се три различни културни типа - mitis, intermedius и gravis.

Повечето щамове се нуждаят от никотинова и пантотенова киселини за растеж. Някои също изискват тиамин, биотин или пимелова киселина. За оптимално производство на дифтериен токсин средата трябва да бъде допълнена с аминокиселини и трябва да бъде отложена.

Още през 1887 година Льофлер описва изолацията от здрави индивиди на авирулентни (нетоксигенни) C. diphtheriae, които са неразличими от вирулентните (токсигенни) щамове, изолирани от пациенти. Вече е известно, че авирулентните щамове могат да бъдат превърнати във вирулентен фенотип след инфекция и лизогенизация чрез един от редица различни коринебактериофаги, които носят структурния ген за дифтериен токсин. Лизогенното превръщане от авирулентния във вирулентен фенотип може да се случи in situ, както и in vitro. Структурният ген на дифтерийния токсин не е от съществено значение нито за коринебактериофага, нито за бактерия.

Патогенеза

Дифтерийният бактерий е епителиотропен. Входна врата на инфекцията най-често е орофаринкса. По-рядко могат да бъдат конюнктивите, полулигавиците на половите органи и пъпът у новородени. Бактериите се размножават на входната врата, където предизвикват коагулационна некроза на епитела и увреждане на съдовите стени.

Патогенезата при C. diphtheriae се основава на два основни детерминанти:

• способността на даден щам да се колонизира в назофарингеалната кухина и/или върху кожата
• способността й да произвежда дифтериен токсин

Тъй като тези детерминанти, участващи в колонизацията на гостоприемника, са кодирани от бактериите и токсинът се кодира от коринебактериофага, молекулната основа на вирулентността в C. diphtheriae е резултат от комбинираните ефекти на детерминантите, пренасяни върху два генома. Нетоксигенните щамове рядко се свързват с клинично заболяване. Въпреки това, те могат да станат силно вирулентни след лизогенна конверсия в токсигенност.

Малко се знае за колонизационните фактори на C. diphtheriae. Очевидно е обаче, че фактори, различни от производството на дифтериен токсин, допринасят за вирулентността. Епидемиологичните проучвания показват, че даден лизотип може да персистира в популацията за продължителни периоди. По-късно може да бъде заменен от друг лизотип. Появата и последващото преобладаване на нов лизотип в популацията се предполага, поради способността му да колонизира и ефективно да се конкурира в своя сегмент от назофарингеалната екологична ниша. Corynebacterium diphtheriae може да произведе невраминидаза, която разцепва сиаловата киселина от клетъчната повърхност в нейните компоненти на пируват и N-ацетилневраминова киселина.

Структурният ген за дифтериен токсин, се носи от семейство тясно свързани коринебактериофаги, от които бета-фагът е най-широко проучен. Регулирането на експресията на дифтериен токсин се медиира от желязо активиран репресор, който е кодиран върху генома на дифтерия. Експресията на токсина зависи от физиологичното състояние на бацила. При условия, при които желязото става субстрат за ограничаване на растежа, желязото се дисоциира от репресора, токсичният ген се депресира, а дифтерийният токсин се синтезира и секретира в хранителната среда с максимални скорости.

Клинична картина

Появата на симптоми на дихателна дифтерия обикновено следва инкубационен период от 2-5 дни (обхват 1-10 дни). Симптомите при клинична патология на дифтерия първоначално са общи и неспецифични, често приличат на типична вирусна инфекция на горните дихателни пътища. Обикновено започва с възпалено гърло и леко възпаление на фаринкса. Развитие на локализирана или коализираща псевдомембрана може да възникне във всяка част на дихателния тракт. Псевдомембраната се характеризира с образуването на плътен, сив слой от отломки, съставен от смес от мъртви клетки, фибрин, бели и червени кръвни клетки и организми.

Отстраняването на мембраната разкрива кървяща, едематозна лигавица. Разпределението на мембраната варира от местно (например тонзила, фаринкс) до широко покриване на цялото трахеобронхиално дърво. Мембраната е силно заразна и трябва да се спазват предпазни мерки за капчици и контакт при преглед или грижа за заразени пациенти. Най-честата причина за смърт е обструкция на дихателните пътища след аспирация на псевдомембраната.

Кожната дифтерия е заболяване, характеризиращо се с индолентни, незарастващи язви, покрити със сива мембрана. Язвите често се заразяват със Staphylococcus aureus и стрептококи от група А. Лезиите на кожна дифтерия са инфекциозни. Пациентите с дифтерия могат да представят следните оплаквания:

• нискостепенна температура и втрисане
• неразположение, слабост, прострация
• болки в гърлото
• главоболие
• образуване на цервикална лимфаденопатия и псевдомембрана на дихателните пътища
• серосангвинозен или серопурулентен секрет от носа, бяла носна мембрана
• дрезгавост, дисфагия
• задух, дихателен стридор, хрипове, кашлица

Дихателната дифтерия може бързо да прогресира до дихателна недостатъчност поради запушване на дихателните пътища или аспирация на псевдомембрана в трахеобронхиалното дърво. Кожната дифтерия често се развива на място на предишна травма или първично дерматологично заболяване. Следва индолентен курс, обикновено трае седмици до месеци. Понякога това може да причини дихателна дифтерия.

Патологични характеристики

Отначало гърлото е само оточно и зачервено. След това лигавицата на тонзилите, небните дъги и мекото небце отчасти се покрива с мръсносив налеп. Той се отделя трудно и с кървене от подлежащата тъкан. Тъканите са некротични, с кафяво-червен цвят. В ларинкса и трахеята налепите се отделят лесно поради това, че там се развива повърхностно фибринозно възпаление. Шийните лимфни възли са увеличени, сиво-розови. Слезката е леко увеличена, с хиперплазирали фоликули. При развитие на миокардит сърцето е отпуснато, с разширени кухини, понякога с образуване на пристенни тромби. Миокардът е къслив, пъстър-червеникав, със сивожълтеникави участъци. Надбъбреците са уголемени. В тях може да има кръвоизливи. Такива може да има и по хода на засегнатите периферни нерви.

Микроскопски псевдомембраните се състоят от фибрин, десквамирани епителни клетки, неутрофилни левкоцити, моноцити и дифтерийни бактерии. Подлежащата тъкан е некротична и в дълбочина инфилтрирана от неутрофилни левкоцити. Регионалните лимфни възли са с некрози във фоликулите и кръвоизливи.

Дифтерийният миокардит се развива в 10 до 70% от болните. Той е с характер на паренхиматозен, фигура 1. Наблюдават се мастна дегенерация и интрацитоплазматична миоцитолиза, както и некроза на кардиомиоцитите. В интерстициума има слабо изразена инфилтрация от лимфоцити, хистиоцити, плазматични клетки и неутрофилни левкоцити.

Паренхиматозни неврити се откриват в 2 до 75% от случаите. Най-често се засягат черепномозъчните нерви и диафрагмалния нерв. Намира се демиелинизация на осевите цилиндри. В бъбреците се открива некроза на проксималните тубули. Рядко могат да се развият симетрични кортикални некрози.