Клинична патология на гликогенози на черния дроб

Гликогенозите на черния дроб представляват метаболитно нарушение, причинено от ензимни дефицити, които засягат синтеза на гликоген, разграждане на гликоген или гликолизата (разграждане на глюкозата), обикновено в чернодробните клетки. Това води до патологично прекомерно натрупване на гликоген в хепатоцитите и се характеризира с хепатомегалия и преходно повишаване на чернодробните трансаминази. Натрупването на гликоген в черния дроб е описано за първи път при деца от Mauriac през 1930 година като компонент на синдрома на Mauriac.

Различават се седем типа гликогенози на черния дроб:

• Гликогеноза тип I (Morbus von Gierke) - този тип известен още под името хепато-ренална болест е налице дефицит на гликозо-6-фосфатаза. Макроскопски се наблюдава изразена хепатомегалия и реномегалия в резултат на натрупване на свръхнормни количества гликоген. Консистенцията им е плътна. Цветът им е блед. Не се наблюдава спленомегалия.
• Гликогеноза тип II (Morbus Pompe) - При това заболяване се наблюдава липса на лизозомния ензим a-1,4-гликозидаза (кисела малтаза). Макроскопски най-често се наблюдава сърдечната форма на този тип гликогеноза. Сърцето е хипертрофирано. Теглото му се увеличава 2-3 пъти. Консистенцията му е умерено плътна. Миокардът е блед. Микроскопски се установява, че кардиомиоцитите са раздути, светли и с рязко очертани граници. Гликогенът се натрупва около ядрата на кардиомиоцитите под формата на вакуоли. Гликогенът се натрупва в големи количества и в гладката мускулатура на храносмилателния тракт, като при натрупване в хранопровода се затруднява гълтането.
• Гликогеноза тип III (Morbus Cori, limit dextrinosa) - При това заболяване липсва амило-1,6-гликозидаза, като това води до непълно разцепване на гликогена и образуване на дефектен гликоген - лимитдекстрин. Макроскопски се наблюдава изразена хепатомегалия в резултат на натрупване на свръхнормни количества гликоген.
• Гликогеноза тип IV (Morbus Mаc - Ardlе) - Заболяването се проявява в кърмаческа възраст с хепатоспленомегалия и асцит.

Етиология

Гликогенозите представляват наследствени заболявания от автозомно-рецисивен тип. Изключение от всички гликогенози прави тип IV, която се дължи на ензимен дефект. Етиологията им най-добре се разбира чрез следване на метаболитните събития, водещи до синтез (гликогенеза) и разграждане на гликоген (гликогенолиза). Генетичните дефекти в ензимите и транспортерите, участващи в гликогенезата или гликогенолизата, са действителни или потенциални причини за всички гликогенози на черния дроб. Излишната хранителна глюкоза се съхранява в гликоген, а синтеза на гликоген е отчасти постигнат чрез гликоген синтаза. Съществуват две различни форми на гликоген синтаза, една в черния дроб, кодирана от GYS2 гена и един в скелетния мускул, кодиран от GYS1 гена. Двете форми на гликоген синтаза работят чрез свързване на глюкозен мономер с нарастващия гликогенен полимер. Гликогенът има два различни вида връзки, алфа-1,4 връзки и алфа-1,6 връзки. Около 95% от връзките в гликоген са алфа-1,4 връзки.

Повечето гликогенози се дължат на невъзможност за отстраняване на глюкозата от гликоген (гликогенолиза), което води до излишното съхранение на гликоген. Гликогеноза тип I е резултат от генетични нарушения в метаболизма на глюкозо-6-фосфатазата. Мутациите в ензима, разклоняващ гликогена, могат да доведат до производство на гликоген с анормална структура и това е причината за гликогеноза тип V.

Гликогеноза тип III се причинява от мутации в гена AGL, което води до или нефункционален ензим, деразклоняващ гликогена или ензим с намалена функция. В случая на гликогеноза тип II, този ензим е лизозомна кисела алфа-глюкозидаза, която разгражда гликогена в глюкоза за използване като клетъчен енергиен източник. Мутацията в гена GAA води до токсично натрупване на гликоген в лизозоми.

Патогенеза

Въпреки че основните механизми, чрез които се развиват гликогенози на черния дроб, все още не са напълно изяснени, широките колебания в концентрациите на глюкоза и инсулин изглеждат от съществено значение за тяхната патогенеза. Нивата на кръвната глюкоза и инсулина често варират при пациенти с диабет със слаб метаболитен контрол, като по този начин насърчават натрупването на гликоген в черния дроб. Високите нива на глюкоза в плазмата предизвикват инсулин-независим глюкозен поток в хепатоцити чрез улеснена дифузия. В цитоплазмата на хепатоцитите глюкозата необратимо се превръща в глюкозо-6-фосфат чрез глюкокиназа, ензим, регулиран от глюкоза и инсулин. След това глюкозо-6-фосфатът се превръща в гликоген чрез гликоген синтаза, която се превръща от неактивна форма в активирана форма чрез фосфатаза. Тази фосфатаза играе ключова роля в регулирането на този етап в пътя: неговата концентрация се поддържа от инсулин и неговата активност зависи от наличието на глюкоза. Следователно, синтезът на чернодробния гликоген е следствие от комбинацията от високи нива на глюкоза в кръвта (които стимулират притока на глюкоза в хепатоцитите) и хиперинсулинемия (която стимулира превръщането на глюкозата в гликоген). Тази ситуация често се наблюдава при пациенти с нестабилен диабет, които се лекуват с инсулин за изразена или продължителна хипергликемия.

Клинична картина

Клиничната картина не е специфична и може да включва абдоминална болка, която понякога се свързва с гадене, повръщане и анорексия. Основните клинични характеристики са хепатомегалия, хипогликемия, забавяне на растежа, хиперлипидемия и леко до умерено повишаване на трансаминазите, въпреки че в някои случаи нивата на трансаминазите могат да бъдат значително повишени. Нивата на алкална фосфатаза могат да бъдат повишени, а функцията на чернодробната синтеза обикновено е нормална. Рядко се съобщава за асцит. Клиничните и патологични характеристики са сходни при възрастни и деца.

Патологични характеристики

Като цяло, гликогенози на черния дроб се характеризират с няколко хистологични характеристики:

• Изразено акумулиране на гликоген - след конвенционална тъканна подготовка (фиксиране с разтвор на формалдехид и оцветяване с хематоксилин и еозин) гликогенът обикновено се отстранява от хепатоцитите. Така хепатоцитите са дифузно подути с бледа цитоплазма и акцентиране на клетъчните мембрани, често с изместване на ядрата към периферията на клетката. Натрупването на гликоген в хепатоцитите се демонстрира чрез ПАС-реакция.
• Никаква или минимална промяна в съдържанието на мазнини
• Липсващо или минимално възпаление
• Отсъствието или минималното присъствие на петниста лобуларна некроза
• Интактна архитектура на черния дроб без или с минимална фиброза

При гликогеноза тип I не се наблюдават специфични находки в черния дроб, но се откриват по-големи количества нормален гликоген, както и мастна инфилтрация (фигура 1). Може да има раздуване на хепатоцитите, дължащо се на гликоген и липидно отлагане. Не се появяват чернодробна фиброза и цироза. Хистологичните находки в бъбреците включват фокална гломерулна склероза, интерстициална фиброза, тубулна атрофия или вакуолизация и значителен атеросклероза. Наблюдава се забележима гломерулна хипертрофия, и по-рядко, многобройни липидни отлагания се срещат в гломеруларния мезангиум, тубуларни епителни клетки и интерстициум. Електронната микроскопия може да разкрие дифузно удебеляване на гломерулната базална мембрана и липидни капки в мезангиума.

При гликогеноза тип II ултраструктурният анализ на голям брой различни тъканни проби разкрива големи количества нормален гликоген. При ПАС-реакция мускулните влакна се оцветяват силно при деца. Под електронния микроскоп мускулните биопсии показват вакуоларна миопатия със съхранение на гликоген в лизозоми и свободен гликоген в цитоплазмата, но неуспехът да се идентифицира тази находка не изключва диагнозата.

Хистологичната картина на черния дроб при пациенти с гликогеноза тип III се характеризира с генерализирано раздуване на чернодробните клетки чрез гликоген и фиброзна тъкан. Фибротичният процес може да се характеризира с минимална перипортална болест или микронодуларна цироза. Това обикновено не е прогресивно.

При гликогеноза тип IV, биопсия на черния дроб и мускулите показва увеличени, ПАС-положителни хепатоцити и включвания на резистентност към диастаза. В черния дроб могат да се видят и пенести хистиоцити в ретикулоендотелната система. Налице е също така интерстициална фиброза, фибриларните агрегати на амилопектиноподобен материал се виждат под електронен микроскоп.