Чревна микрофлора, пробиотици, пребиотици, антибиотици – как действат те

Храносмилателната система изпълнява множество функции и дейности (абсорбция, екзокринна и ендокринна секреция, имунологична, метаболитна и транспортна) и има постоянен контакт с около 1 кг бактерии, пребиваващи в чревния лумен. Тази комплексна екосистема се намесва в поддържането на физиологичното възпаление и модулира процесите на абсорбция на храната. Поради тази причина  е необходимо изучаването на чревната микрофлора, да я познаваме и да съхраним качествената и количествената й съвкупност. Да се избягва, доколкото е възможно, промяната й, защото това може да доведе до локални и системни заболявания. Следователно е уместно да изследваме някои аспекти на т. нар. ”чревна микробиота”, с оглед  установяване нейната физиологична и патологична роля в организма.

Червата съдържат повече от 1000 различни разновидности и този брой от микробни клетки е 10 пъти по-голям от броя на еукариотните клетки в целия организъм. Действително тази екосистема е качествено и количествено различна в различните части на ГИТ и се променя в зависимост от възрастта, въздействието на околната среда и хранителните съставки.

Веднага след раждане, стерилните, по време на интраутробното развитие, черва се колонизират, започвайки от орофаринкса, с бактериални популации, представени в няколко екосистеми, срещащи се при новороденото. След 3-4 седмица от живота, бактериалната флора приема своя краен състав.

Стомашната, дуоденалната и йеюналната микробиота е количествено ограничена и се състои главно от оро-фарингеални Грам-позитивни аероби (грам-позитивни лактобацили и ентерококи) (Gram-positive lactobacilli and enterococci). На ниво илеум концентрацията нараства прогресивно до 10`5-10 на грам фецес и се състои главно от колиформи. Изразено нарастване на бактериалната концентрация се намира след илео-цекалната клапа, където се откриват предимно Bacteroides, Bifidobacteria, Lactobacilli and Clostridia.

Главните функции изпълнявани от бактериалната флора са метаболитна, трофична и регулация на лигавичния и системен имунитет. Бактериите играят важна роля във въглехидратната ферментация с продукцията на късоверижни мастни киселини, които са главният енергиен източник за колоноцитите и регулират тяхната пролиферация и диференциация. Пептидният и белтъчен анаеробен матаболизъм, поражда, в допълнение към образуването на късоверижните мастни киселини, продукцията на потенциално токсични биохимични междинни продукти, като амониеви йони, амини, феноли, тиоли и индоли.

Микроорганизмите в колона играят важна роля в йонната абсорбция, особено на калция, магнезия и желязото и при синтеза на витамин В1; В2; В6; РР, пантотенова киселина и фолиева киселина. Още повече, че интестиналната микрофлора е отговорна и за метаболизма на първичните жлъчни киселини, синтезирани в черния дроб, с образуването на вторични жл. киселини, тяхната деконюгация, подпомагане на тяхното захващане и чернодробна ре-конюгация.

Чревната микробиота участва и в регулацията на имунната система. Трябва да се подчертае съществуването на перфектен баланс между интестиналната флора и компонентите на имунната система на макроорганизма, базирани в повърхностния слой на чревната лигавица. Фактически, от една страна имунната система трябва да  разпознава и да действа срещу потенциални патогени, а от друга страна е необходим  механизъм за поддържане на толерантност към коменсалната флора и хранителните антигени. Локалната имунна система трябва да поддържа ниско ниво на възпаление на мукозата, без това да вреди на макроорганизма.

Антибиотици, пробиотици, пребиотици и симбиотици

По-задълбоченото познание върху чревната флора и нейната функция ни позволява да въздействаме терапевтично върху сложния баланс на интестиналната микрофлора. Всъщност антибиотиците, пробиотиците, пребиотиците и симбиотиците са инструменти, използвани да модулират бактериалната флора, за да благоприятстват здравето на макроорганизма. Например предварителни данни от все още непубликувани проучвания на групата Prof. Antonio Gasbarrini and Prof. Giovanni Gasbarrini и сътрудници, показват как назначаването на смес от бета-глюкан дериват от Saccharomyces cerevisiae, инозитол и храносмилателни ензими е способна да облекчи абдоминалните симптоми, типични за пациентите с чревна дисбактериоза. Може да се предположи, че тази  комбинация от имуностимулант (бета –глюкан) и инозитол (мощен пребиотик), може да подтиска патогенния бактериален свръхрастеж и да благоприятства развитието на физиологична  флора. Подобни проучвания биха били от голям интерес, тъй като в бъдеще модулирането на чревната микрофлора ще бъде допълнително средство за превенция и лечение на гастроинтестиналните и системни болести.

Модулиране на чревната микрофлора

• Модулирането на чревната микрофлора е, може би, едно от най–интересните предизвикателства в медицинските проучвания в близкото бъдеще.
• Класически, въздействието върху чревната микрофлора може да се раздели на 2 главни части:
• Първа - индиректна, осигурявана от физиологичните механизми, като стомашна киселинност, панкреасна и жлъчна секреция, чревен мотилитет, висцерален и лигавичен интегритет с имунитета на организма.
• Втора - директна, наблюдаваща се при употребата на съставки, с променливи нива на специфичност, като антибиотици; пребиотици и пробиотици.

Пробиотици

В съответствие с дефиницията на СЗО, пробиотиците са микроорганизми, които след приемането им в адекватни дози, имат благоприятен ефект за здравето на организма, като ребалансират и коригират микробиологичната хомеостаза. Въздействието на пробиотиците върху гастроинтестиналната система се проявява по различни начини: някои бактериални щамове, например стимулират мукусната секреция от мукус – продуциращите клетки и по този начин подпомагат образуването на мукусен слой, който блокира проникването на патогени в епителните клетки. Други, чрез стимулиране образуването на междуклетъчните връзки, са способни да понижат чревния пермеабилитет. Някои пробиотици блокират патологичния растеж, чрез понижаване на интралуменното рН. Други са способни да блокират адхезията и бактериалната транслокация, директно или чрез продукцията на антибактериални субстанции, като дефенсини и бактериоцини. Пробиотиците също така участват и в модулацията на възпалителния и имунен отговор на макроорганизма. Някои пробиотици са способни да променят имунния отговор към подобрена толерантност, чрез индукция на Т-клетъчната регулация. Това е възможно с последващ отговор, медииран от Т-хелперните 1 лимфоцити, чрез инхибирането на проинфламаторната цитокинова продукция, като  интерлевкин 12(IL 12), TNF – alpha, IFN – alpha(интерферон алфа) и на анти-инфаламаторната  цитокинова продукция като IL 10 и TGF-beta.

Други пробиотици са способни да въздействат върху експресията на пероксизом-пролиферативния – активиран рецептор гамма (PPAR-gamma) -ядрен рецептор, който участва  в регулацията на лигавичното възпаление, чрез инхибиране на транскрипцията на фактор NF-kB.

Други пробиотици, като Lactobacillus rhamnosus, могат да регулират апоптозата на чревните детритни клетки, чрез синтезата на два протеина, р75 и р40, които стимулират клетъчната пролиферация и активират анти-апоптоичния протеин АКТ. Някои студии наблягат върху важността от прием на пробиотици в пренаталния период. Като например, приемът на L. Rhamnosus GG  и L.casei е свързан с повишаването на  NKT – клетки в периферната кръв и води до понижаване концентрацията на TNF – alpha в кърмата и като резултат - редукция на гастро-ентеритните епизоди при кърмачетата. В допълнение, приемът на лактобацили от майката, по време на бременността, засилва резистентността към респираторни инфекции при новороденото, със сигнификантна редукция на неговите нива на Ig E в кръвта и съответно на атопични прояви.

Пробиотиците могат да се разделят на:
А) Многовидови (Мултикомпонентни)
Б) Едновидови (Монокомпонентни)
В) Смесени с други субстанции

От микробиологична гледна точка, повечето от пробиотиците са съставени от lactobacilli и  bifidobacteri, които продуцират млечна киселина от глюкозни остатъци (затова се наричат „млечно-кисели бактерии”). Има бактериални щамове, като Bacillus clausii, които могат да бъдат назначени под формата на спори с безопасен профил на употреба, за няколко години, дори и при децата.
Също така дрождите могат да бъдат класифицирани като пробиотици, като Saccharomyces boulardii, единствен по рода си от тази група – дрожди и един от най-изследваните и описваните в проучванията. (В България като търговско име Ентерол).

Пребиотиците

Те са субстанции, които селективно ферментират храната и предизвикват специфични промени в състава и активността на чревната микрофлора, благоприятни за макроорганизма. Различни субстанции имат тези свойства: късоверижни въглехидрати, инулин, фруктоолигозахариди, галакто-олигозахариди, три– или пента – захариди, изомалт – олигозахариди и ксило-олигозахариди. Може би, най-ефективните пребиотици са фруктоолигозахаридите, като инулина и олигофруктозата. Много изследвания показват, че тези съединения стимулират растежа  на бифидобактерия и лактобацилите в колона, намаляват ентерококите и фузобактерия, понижавайки фекалното рН. Пребиотиците стимулират растежа на ентероцитите и повишават нивото на антиинфламаторни цитокини, редуцирайки проинфламаторните такива. Последни студия демонстрират, че тези молекули регулират  въглехидратния  и липиден метаболизъм. Добавянето на олигофруктоза редуцира апетита и енергийния внос, понижава серумната липидна концентрация, намалява телесното тегло и подобрява глюкозната регулация.

Антибиотиците

Антибиотиците са най-важните субстанции при лечението на инфекциозните болести. Те блокират бактериалния растеж (бактериостатици) или убиват бактериалните клетки (бактерициден ефект). Действието на един антибиотик може да предизвика значителна промяна в състава на резидентната микробна флора, водеща до дисбаланс между резидентната флора и макроорганизма – намален брой бактерии и навлизането и свръхрастежа на резистентни организми. Това води до нарушение в интестиналния метаболизъм и резобрция на витамини, повишен чревен пермеабилитет и податливост към инфекции, особено гъбични, и повишен риск от Clostridium difficile колит.

Степента на въздействие върху чревната флора от страна на антибактериалните средства, зависи от няколко важни фактора:

• спектър на действие и доза;
• продължителност на лечение;
• вид прием (перорален, венозен, локален);
• фармакокинетичен и фармакодинамичен профил.

Слюнчената и билиарна екскреция на антибиотитиците, се свързва с повишен ефект върху чревната флора.  Например Клиндамицин - широко-спектърен АБ, билиарен път на екскреция, който се открива във висока концентрация във фецеса. Този АБ предизвиква сериозни промени в състава на интестиналната микрофлора - намален брой анаероби и повишен брой на аеробни Грам–позитивни кокки и ентеробактерии. В резултат от тези промени се намалява устойчивостта към патогенна колонизация и се повишава рискът от псевдомембранозен колит, причинен от Clostridium difficile. Тези промени настъпват скоро след започването на терапията с Клиндамици и могат да персистират 2 години след края на лечението.

Друг АБ, широко използван в ежедневната практика, е амоксицилин/клавуланова киселина. Води до значително повишени Грам-позитивни коки и аеробните ентеробактерии. Ципрофлоксацин – сигнификантно намаление на филогенетичното разнообразие - намалени ентеробактерии и повишен риск от Клостридиална инфекция. Тези ефекти персистират 6-10 месеца след края на лечението.

Напоследък беше демонстрирано, че ерадикационната терапия на H.pylori в троен режим (кларитромицин, амоксицилин и омепразол), предизвиква сериозни промени в чревната микрофлора, като намалява анаеробите и ентеробактириите и повишава аеробните Грам-позитивни коки. Тези промени се появяват и персистират 4 години след преустановяване на гореспомената терапия. Резултати от други студии предполагат, че някои форми на синдрома на дразнимия колон, са следствие от употребата и прекомерната употреба на антибиотици. В бъдеще тези познания ще имат все по-важна роля в избора на терапия.

Статията е публикувана в списание "MedPost", бр. 5, 2015 г.

Автор:
Д-р Анелия Дечева, II Вътрешна Клиника, Гастроентерологично oтделение, МБАЛ “Токуда”.

Литература:
1.GASBARRINI Antonio,GASBARRINI G.The Gut Microbiota  the 4-th organ of the digestive system,2013,Catholic University of “S.Cuore”,Verduci Editore,Rome,Italy
2.GERARDI V.,BRUNO G.,PETITO V.,SCALDAFERRI F.
3.Hotte NS,Salim SY,Tso RH,Albert EJ,Bach P,Walker J,Dieleman LA,Fedorak RN,Madsen KL.Patients with inflammatory bowel disease exhibit dysregulated responses to microbial DNA. PloS One 2012,7/5/
4.Sokol H,Pigneur B,Watterlot L,Lakhdari O,Bermudez-Humaran LG,Gratadoux JJ,Blugeon S,et allFaecalibacterium prausnizii is an anti – inflammatory commensal bacterium identified by gut microbiota analysis of Crohn disease patients.Proc Natl Acad Sci USA 2008,105\43/
5.Nathalie M.Delzenne,Audrey M.Neyrinck and Patrice D.Cani,Universite catholique de Louvain Drug Research Institute,Metabolism and Nutrition Research Group,Avenue Mounier 73,Brrussels,Belgium