Синдром МЕЛАС

› Въведение

› Какво представлява синдромът МЕЛАС?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Синдромът МЕЛАС представлява рядко наследствено митохондриално заболяване, което засяга предимно мозъка и мускулите, но може да наруши функциите на множество органи. Характеризира се с инсултоподобни епизоди, епилептични пристъпи, мускулна слабост и повишено образуване на лактат. Проявите обикновено започват в детството или младостта, но е възможно и по-късно начало. Заболяването има прогресиращ и силно вариабилен ход. Лечението е насочено към овладяване на острите епизоди, контрол на симптомите и предотвратяване на усложненията.

Какво представлява синдромът МЕЛАС?

Синдромът МЕЛАС (MELAS) представлява рядко наследствено митохондриално заболяване, което засяга предимно мозъка, нервната система и скелетните мускули, но може да наруши функциите и на редица други органи.

Наименованието представлява съкращение от английските думи mitochondrial encephalomyopathy, lactic acidosis and stroke-like episodes, в превод означаващи митохондриална енцефаломиопатия, лактатна ацидоза и инсултоподобни епизоди.

Митохондриите са клетъчни структури, чиято основна задача е да произвеждат енергия. При синдрома МЕЛАС генетичен дефект нарушава работата на митохондриалната дихателна верига и клетките не могат да образуват достатъчно енергия. Най-силно се засягат тъканите с високи енергийни потребности, включително мозъкът, мускулите, сърцето, бъбреците и сетивните органи.

Основни характеристики на заболяването са митохондриална миопатия (увреждане и слабост на мускулите), енцефалопатия (нарушение на структурата или функциите на мозъка), повишено образуване и натрупване на лактат, което може да доведе до лактатна ацидоза и повтарящи се инсултоподобни епизоди.

МЕЛАС е мултисистемно и прогресиращо заболяване. Проявите и тяхната тежест се различават значително при отделните пациенти, включително между членове на едно и също семейство. Симптомите най-често започват в детска или младежка възраст след период на привидно нормално развитие, като по-голямата част от засегнатите получават първия инсултоподобен епизод преди 40-годишна възраст.

Причини и рискови фактори

Синдромът МЕЛАС се причинява от патогенни варианти, най-често в митохондриалната ДНК. За разлика от по-голямата част от генетичния материал, който се намира в клетъчното ядро, митохондриалната ДНК е разположена в самите митохондрии.

При приблизително 80 процента от пациентите с типичен синдром МЕЛАС се установява нарушение в гена MT-TL1.

Този ген участва в синтеза на белтъци, необходими за нормалната функция на митохондриите.

Митохондриалната ДНК се предава почти изцяло от майката, поради което синдромът МЕЛАС обичайно следва майчин, или митохондриален, модел на унаследяване. Жена, носеща патогенния вариант, може да го предаде както на дъщерите, така и на синовете си. Мъжете могат да развият заболяването, но не предават варианта на своите деца. В редки случаи генетичната промяна възниква за първи път при засегнатия човек, без да е наследена от майката.

Наличието на патогенен вариант не позволява точно да се предвиди дали, кога и колко тежко ще се прояви заболяването.

В една клетка могат да присъстват едновременно митохондрии с нормална и с променена ДНК. Това явление се нарича хетероплазмия. Съотношението между двата вида митохондриална ДНК се различава между отделните тъкани и органи.

Когато делът на променената митохондриална ДНК надхвърли определен праг, енергийното производство става недостатъчно и се появяват клинични прояви. По-високото мутационно натоварване в жизненоважни органи обикновено се свързва с по-ранно начало и по-тежко протичане.

Синдромът МЕЛАС не се причинява от начина на живот, храненето или поведението на родителите. Определени състояния могат да увеличат енергийните потребности на организма и да провокират или влошат симптомите при генетично предразположен човек. Сред тях са инфекции и висока температура, продължително гладуване или недостатъчен прием на храна, обезводняване, тежко физическо натоварване, хирургична интервенция или друг значителен физиологичен стрес, прием на определени лекарства с неблагоприятно въздействие върху митохондриалната функция.

Тези обстоятелства не са първопричина за синдрома, а възможни отключващи фактори за метаболитна декомпенсация или изостряне на вече съществуващо митохондриално заболяване.

Симптоми

Клиничната картина при синдрома МЕЛАС е изключително разнообразна. Видът, възрастта на поява и тежестта на симптомите зависят от дела и разпределението на митохондриите с променена ДНК в отделните тъкани. Поради това проявите могат да се различават съществено дори между членове на едно семейство.

Ранното психомоторно развитие обикновено е нормално. Симптомите най-често започват между две и четиридесет-годишна възраст, обикновено през детството или юношеството:

• инсултоподобни епизоди: инсултоподобните епизоди са една от най-характерните прояви на МЕЛАС. Те могат да започнат внезапно или да се развият постепенно в рамките на часове или дни. Възможните симптоми включват слабост или парализа на едната половина на тялото, изтръпване и други сетивни нарушения, затруднен или неразбираем говор, нарушения на зрението, обърканост и промени в поведението, нарушено съзнание, силно главоболие, гадене и повръщане, епилептични пристъпи, нарушена координация и нестабилна походка
• неврологични и психични прояви: увреждането на мозъка и периферните нерви може да причини повтарящи се мигреноподобни главоболия, епилептични пристъпи, периоди на обърканост или нарушено съзнание, нарушения на паметта, вниманието и способността за учене, забавено развитие или загуба на вече придобити умения, затруднения в речта, атаксия и нарушено равновесие, миоклонус, периферна невропатия с изтръпване, болка или слабост в крайниците, промени в настроението и поведението, тревожност, депресия, раздразнителност или по-рядко психотични прояви
• мускулни и общи симптоми: нарушеното производство на енергия в мускулните клетки може да доведе до мускулна слабост, лесна уморяемост, непоносимост към физическо натоварване, мускулни болки и крампи, затруднено ходене, нисък ръст, недостатъчно наддаване и изоставане в растежа при децата
• прояви на лактатна ацидоза: нарушеният енергиен метаболизъм води до увеличено образуване на лактат. При значително натрупване и развитие на лактатна ацидоза могат да се наблюдават изразена отпадналост, гадене и повръщане, коремни болки, загуба на апетит, учестено или затруднено дишане, сънливост, обърканост или нарушено съзнание
• сетивни нарушения: най-честата сетивна проява е двустранната сензоневрална загуба на слуха, която обикновено се развива постепенно и понякога предшества останалите симптоми. Възможни са също замъглено зрение, нарушения на зрителното поле, кортикална слепота, атрофия на зрителния нерв, пигментна ретинопатия, затруднени движения на очите, спадане на горния клепач

Тъй като синдромът МЕЛАС е мултисистемно заболяване, клиничната картина може да включва още захарен диабет, кардиомиопатия, сърцебиене и нарушения на сърдечния ритъм, хронична диария или запек, забавено изпразване на стомаха, епизоди на чревна псевдообструкция, повтарящ се панкреатит, бъбречни нарушения.

Усложнения

Синдромът МЕЛАС обикновено има прогресиращ ход, при който повтарящите се метаболитни кризи и инсултоподобни епизоди могат да доведат до трайно увреждане на различни органи. Рискът и тежестта на усложненията са индивидуални:

• трайни неврологични увреждания: повтарящите се инсултоподобни епизоди могат да причинят постепенно натрупване на неврологичен дефицит. Възможните последствия включват трайна мускулна слабост или парализа, нарушения на говора, загуба на зрението, затруднено движение и самостоятелно ходене, нарушения на координацията, проблеми с преглъщането, прогресивно влошаване на паметта и интелектуалните способности
• епилепсия и епилептичен статус: епилептичните пристъпи могат да станат чести и трудни за контролиране. Продължителните или бързо повтарящи се гърчове могат да прераснат в епилептичен статус
• когнитивен спад и деменция: повтарящото се мозъчно увреждане и основният невродегенеративен процес могат да доведат до прогресивно нарушение на паметта, вниманието, езиковите способности, възприятията, способността за учене и планиране
• трайно увреждане на слуха и зрението: сензоневралната слухова загуба обикновено прогресира и може да достигне до тежка глухота. Зрителните нарушения могат да бъдат резултат от инсултоподобни лезии в зрителната кора, атрофия на зрителния нерв или ретинално увреждане. При някои пациенти настъпва трайна частична или пълна загуба на зрението
• сърдечни усложнения: митохондриалното увреждане може да засегне сърдечния мускул и проводната система на сърцето. Възможни са хипертрофична или дилатативна кардиомиопатия, сърдечна недостатъчност, нарушения на сърдечната проводимост, сърдечни аритмии
• дихателни усложнения: напредналата мускулна слабост, нарушеното съзнание или увреждането на нервната система могат да засегнат дишането. Възможни са дихателна недостатъчност, аспирация на храна или стомашно съдържимо, аспирационна пневмония, белодробна хипертония
• метаболитна декомпенсация: инфекции, обезводняване, гладуване, хирургична намеса или друг значителен стрес могат рязко да увеличат енергийните потребности и да предизвикат метаболитна криза. Тежката лактатна ацидоза може да доведе до значително нарушение на киселинно-алкалното равновесие, нарушения на сърдечния ритъм, спадане на артериалното налягане, нарушено съзнание, многоорганна дисфункция
• ендокринни и бъбречни усложнения: при част от пациентите се развива захарен диабет, който с времето може да бъде съпроводен от значителен инсулинов дефицит. Възможни са и други ендокринни нарушения, включително дисфункция на щитовидната или паращитовидните жлези и нарушения на половото развитие. Бъбречното засягане може да причини загуба на белтък и други вещества с урината, тубулна дисфункция, фокално-сегментна гломерулосклероза и постепенно влошаване на бъбречната функция
• стомашно-чревни усложнения: хроничното повръщане, затрудненото преглъщане и нарушеният стомашно-чревен мотилитет могат да доведат до недохранване, обезводняване, отслабване, изоставане в растежа, електролитни нарушения, чревна псевдообструкция, повтарящ се панкреатит

Напредването на заболяването може значително да ограничи двигателните способности и самостоятелността на пациента. Тежките инсултоподобни епизоди, епилептичният статус, кардиомиопатията, аритмиите и метаболитната или дихателната декомпенсация могат да бъдат животозастрашаващи.

Диагноза и изследвания

Диагнозата при синдрома МЕЛАС се основава на съчетанието от характерни клинични прояви, образни и лабораторни находки и доказване на патогенен вариант в митохондриалната ДНК:

• разпит и фамилна анамнеза: диагностичният процес обикновено започва с подробно уточняване на възрастта и начина на поява на първите симптоми, наличието на инсултоподобни епизоди и епилептични пристъпи, развитието, растежа и училищните затруднения, мускулната сила и поносимостта към физическо натоварване, слухови, зрителни, сърдечни, бъбречни и ендокринни нарушения, повтарящи се пристъпи на главоболие, повръщане или необяснима отпадналост, наличието на диабет, глухота, нисък ръст, кардиомиопатия или неврологично заболяване при роднини по майчина линия
• преглед: извършва се цялостен неврологичен и общомедицински преглед. Оценяват се мускулната сила и тонус, рефлексите и сетивността, координацията и походката, речта, зрението и движенията на очите, слухът, паметта, ръстът, теглото и хранителният статус, сърдечната, дихателната и бъбречната функция
• лабораторни изследвания: основните лабораторни изследвания могат да включват лактат и пируват в кръвта, кръвно-газов анализ и киселинно-алкално равновесие, кръвна глюкоза и гликиран хемоглобин, електролити, показатели за бъбречна и чернодробна функция, креатинкиназа, пълна кръвна картина, изследване на урина. Изследване на цереброспиналната течност чрез лумбална пункция може да покаже повишени концентрации на лактат и белтък
• образни изследвания на мозъка: магнитнорезонансната томография е основният образен метод при съмнение за инсултоподобен епизод. Компютърна томография се използва най-вече при спешна оценка и за изключване на кръвоизлив, но е по-малко чувствителна към характерните за МЕЛАС изменения. Електроенцефалографията се използва за установяване на епилептична активност
• генетично изследване: молекулярно-генетичното изследване е основният метод за потвърждаване на диагнозата. Обикновено първо се търси най-честият патогенен вариант в гена MT-TL1. При отрицателен резултат може да се изследват други варианти в MT-TL1, както и останалите митохондриални гени, свързани със синдрома
• мускулна биопсия: мускулната биопсия в миналото е била основна част от диагностиката, но при убедителен генетичен резултат невинаги е необходима. Тя може да се извърши, когато генетичните изследвания са неубедителни или е необходима допълнителна оценка на митохондриалната функция

Синдромът МЕЛАС трябва да се разграничи от исхемичен или хеморагичен мозъчен инсулт, епилепсия, мигрена с аура, вирусен или автоимунен енцефалит, мозъчни тумори, метаболитни и токсични енцефалопатии.

Лечение

Към момента няма лечение, което да отстранява генетичната причина или сигурно да спира прогресията на синдрома МЕЛАС. Терапията е индивидуална и има за цел да овладее острите състояния, да лекува органните прояви, да предотвратява усложненията и да запази възможно най-добро качество на живот:

• лечение на остър инсултоподобен епизод: инсултоподобният епизод изисква незабавна болнична оценка. Първоначално трябва да бъдат изключени мозъчен кръвоизлив, исхемичен инсулт, инфекция, хипогликемия и други причини за остро неврологично влошаване. Поведението може да включва поддържане на дишането и кръвообращението, контрол на температурата, кръвната глюкоза и електролитите, внимателно коригиране на обезводняването и нарушенията в киселинно-алкалното равновесие, избягване на продължително гладуване и катаболизъм, подходящи грижи при нарушения на съзнанието или преглъщането
• L-аргинин и други добавки: в някои лечебни центрове при остър епизод се използва интравенозен L-аргинин, а за профилактика може да се приложи перорален L-аргинин или L-цитрулин. Предполага се, че те могат да подобрят образуването на азотен оксид и мозъчния кръвоток. Доказателствата за клиничната им ефективност са с ниско качество, поради което употребата им не трябва да се представя като универсално или доказано лечение. Същото се отнася за коензим Q10, рибофлавин, тиамин, L-карнитин, креатин, антиоксиданти и други
• лечение на епилепсията: антиепилептичната терапия се избира индивидуално според вида на пристъпите, ЕЕГ находката, възрастта и съпътстващите заболявания. Медикаментите се започват своевременно, защото продължителната епилептична активност може да задълбочи мозъчното увреждане
• лечение на останалите прояви: прилага се стандартно, но съобразено с митохондриалното заболяване лечение на кардиомиопатията, сърдечната недостатъчност и аритмиите, захарния диабет, бъбречното увреждане, мигреноподобното главоболие, слуховата загуба, зрителните нарушения, ендокринните отклонения, тревожността, депресията и другите психични прояви, нарушенията на стомашно-чревния мотилитет, болката и периферната невропатия
• хранене, физическа активност и рехабилитация: препоръчват се редовно и пълноценно хранене, достатъчен прием на течности и избягване на продължителното гладуване. Умерената аеробна и силова активност може да подобри физическия капацитет, но програмата трябва да бъде съобразена с индивидуалната поносимост. Физиотерапията, ерготерапията и логопедичната рехабилитация подпомагат поддържането на движенията, комуникацията, преглъщането и самостоятелността
• превенция на метаболитни кризи: пациентите трябва да избягват обезводняване, продължително гладуване, прекомерна употреба на алкохол и тютюнопушене. Инфекциите трябва да се лекуват своевременно, а препоръчителните имунизации да се поддържат актуални

Проследяването обикновено е дългосрочно и включва периодични неврологични и невропсихични изследвания за оценка на състоянито, ЕКГ, ехокардиография, изследвания на кръвната глюкоза и ендокринната функция, бъбречни изследвания и анализ на урина, слухови и офталмологични прегледи, оценка на храненето, преглъщането и дихателната функция, психологична и социална подкрепа.

Прогноза

Синдромът МЕЛАС има хроничен, прогресиращ и силно вариабилен ход. Прогнозата зависи от възрастта на начало, честотата и тежестта на инсултоподобните епизоди и степента на мозъчно, сърдечно и друго органно засягане. Повтарящите се епизоди могат да доведат до натрупване на неврологични увреждания, когнитивен спад и загуба на самостоятелност. При тежки форми продължителността на живота може да бъде съкратена, но индивидуалното протичане не може да се предвиди точно.

Изображения: freepik.com