Доколко “невинни“ са лекарствата Clarithromycin, Theophylline, Cisapride, Omeprazole

Резюме
Един от редките, но сериозни и понякога животозастрашаващи странични ефекти на макролидите е нарушението на сърдечния ритъм. По литературни данни Clarithromycin и други макролиди водят до сърдечни аритмии (камерна тахикардия), удължен QT-интервал и увеличен риск от внезапна сърдечна смърт. Друг медикамент, водещ до удължаване на QT-интервала, е серотониновият агонист Cisapride, използван като гастропрокинетичен агент. Инхибиторите на протоновата помпа също са ритмогенни по два механизма – те не само увеличават четирикратно риска от възникването на надкамерни и камерни тахикардии, но и удължават полуживота на макролидите. Diphenhydramine (Dimex) също е сред препаратите, чиито нежелани ефекти включват ритъмни нарушения на сърдечната дейност.

Наблюдавахме десетгодишно момиче, при което поради респираторна инфекция е проведено тридневно лечение с Clarithromycin. В три последователни дни е получавало по 150 mg Theophylline, както и общо 125 mL Dimex. Ежедневно са прилагани Omeprazole и Cisapride против болки в стомаха, както и по 1 табл. Xysal дневно и сироп калциев глюконат срещу евентуална алергия. Внезапно състоянието на детето се влошило – кожата била бледа, а крайниците – студени, детето станало много отпуснато, отказало да се храни, оплакало се от болки в стомаха. Постепенно станало неконтактно и неадекватно. Дишането било повърхностно и неритмично. Погледът бил фиксиран. Не били забелязани гърчове. Внезапно дишането спряло, детето цианозирало, появила се пяна на устата. Проведени били индиректен сърдечен масаж и обдишване. Дишането се възстановило, детето започнало да реагира на болка. Направената ЕКГ показала наличие на нодален ритъм с честота около 50 уд./мин., а проведеното един час по-късно ЕКГ изследване потвърдило възстановяването на синусовия ритъм. Прекратен бил приемът на посочените медикаменти. Състоянието на детето се стабилизирало в следващото денонощие.

Считаме, че ритъмните нарушения на сърдечната дейност са причинени от приема на няколко медикамента, всеки от които поотделно би могъл да доведе до удължен QT-интервал. Кумулирането им е вероятната причина за нарушаването на сърдечния ритъм.

Увод
Почти всички медикаменти, прилагани в педиатричната практика, имат потенциални странични ефекти. Някои от тези нежелани ефекти са незначителни и съответно – пренебрежими. Други, обаче, могат да доведат до животозастрашаващи явления в организма. Познаването на страничните ефекти на предписваните от специалистите лекарства е от ключово значение за благоприятния изход при провежданата терапия. От друга страна, избягването до минимум на полипрагмазията намалява риска от възможното потенциране на евентуалните странични ефекти при провежданото лечение.

Едни от най-често прилаганите антибиотици са макролидите. Те се използват предимно при лечението на инфекциите на дихателната система. От края на миналия век е известен фактът, че тези медикаменти имат странични ефекти, изявяващи се върху сърдечно-съдовата система, и могат да доведат до ритъмни нарушения на сърдечната дейност – камерна тахикардия (Torsades de Pointes), удължаване на QT интервала и до внезапна сърдечна смърт (1). Този факт дава основание пациентите, приемащи макролиди, да бъдат под специално наблюдение и особено стриктно да се препоръчва следенето на сърдечната им функция (2). Установено е статистически достоверно удължаване на QT-интервала и при деца, приемащи Clarithromycin, 24 часа след първата апликация на медикамента (3). Известен е и механизмът, по който макролидите предизвикват нарушения в сърдечния ритъм, а именно – те удължават продължителността на акционния потенциал, посредством блокирането на калиевите канали в сърцето (4).

В близкото минало един от често прилаганите за лечение на гастро-езофагеалния рефлукс медикаменти бе Cisapride. Касае се за серотонинов агонист, чието приложение води до увеличаване освобождаването на ацетилхолин в ентералната нервна система. Това от своя страна увеличава тонуса на кардията и прави препарата приложим при гастро-езофагеалната рефлуксна болест. В много страни употребата на този медикамент е силно ограничена, поради наличните нежелани странични ефекти, сред които са удължаване на QT-интервала, а също така – синкопи и други аритмии (5). Препаратът се инактивира в черния дроб под въздействието на ензим, кодиран от гена CYP3A4 (6). Важен за отбелязване е фактът, че макролидите инхибират експресията на гена CYP3A4. Ето защо едновременното лечение с макролиди и серотонинови агонисти е много опасно, поради възможността за потенциране на техните странични ефекти.

Инхибиторите на протонната помпа са група медикаменти, водещи до изразено и продължително намаление на киселинната продукция на стомаха. Техният терапевтичен ефект се състои в промени в pH на стомашния сок. Освен това, обаче, те влияят и върху нивото на интрацелуларните йони – калий и калций – в кардиомиоцитите. В резултат на това при приемането им четирикратно се увеличава рискът от сърдечни аритмии – надкамерна и камерна тахикардия (7). Тези медикаменти се инактивират в черния дроб под въздействието на ензим, кодиран от гена CYP2C19. Важно е да се отбележи, че в 3% от индивидите този ген е неактивен и функцията му се поема от CYP3A4 – ензимът, отговорен за инактивирането на серотониновите агонисти.

Описание на клиничния случай

В клиниката по пневмология с отделение за интензивно лечение наблюдавахме пациентката В.В.М., И.З. № 198/2012 г. Касае се за момиче на 10 г. 2 мес. от втора нормално протекла и завършила бременност. Фамилно е обременено – баща му и сестра му са с хранителна и медикаментозна алергия, наскоро сестрата е преживяла едем на Квинке. Самото дете е с алергия към бобови растения, консерванти и яйца. Съобщава за алергия към инсекти, атопичен дерматит и чести ентерални инфекции. В последните три седмици преди приемането е с фебрилитет до 39 градуса, хрема и кашлица. Проведено е петдневно лечение с Pancef и тридневно – до деня на хоспитализацията – с Klacid. В три последователни дни е получавало по 150 mg Theophylline, както и един флакон Dimex в рамките на три дни. Еднократно е приложен Ventolin sir. през устата, след което в продължение на едно денонощие болното е страдало от сърцебиене и безсъние. Ежедневно е получавало Omeprezole и Coordinax (Cisapride) против болки в стомаха. Срещу евентуална алергия били прилагани по 1 табл. Xysal дневно и сироп калциев глюконат.

Няколко часа преди приемането състоянието на детето се влошило – кожата била бледа, а крайниците – студени. Станало много отпуснато, отказало да вечеря. Оплакало се от болки в стомаха. Постепенно станало неконтактно и неадекватно. Дишането било повърхностно и неритмично. Погледът бил фиксиран. Не са забелязани гърчове. Внезапно дишането спряло, детето цианозирало, появила се пяна на устата. Майката започнала провеждането на индиректен сърдечен масаж и обдишване. Дишането се възстановило, детето започнало да реагира на болка. Екип на БМП приложил Methylprednisolon. Транспортирано било до „Пирогов”, където било преценено, че се касае за епилептичен пристъп и бил приложен Diazepam. Направената ЕКГ показала наличие на нодален ритъм с честота около 50 уд./мин. Токсиколог отхвърлил медикаментозна интоксикация, а направената един час по-късно ЕКГ потвърдила възстановяването на синусовия ритъм. Установен удължен коригиран QT интервал, QTc 436 ms. Насочено е за диагностично уточняване и лечение в СБАЛДБ.

При постъпването детето е в увредено общо състояние, абфебрилно, много бледо. Дихателната честота е 32 вдишвания в минута. Липсват тираж и цианоза. Аускултира се двустранно еднакво везикуларно дишане, без хрипове. Сърдечната честота е 94 уд./мин., артериалното налягане е 108/61 mm Hg. Коремът е меко-еластичен, не се установява хепато-, спленомегалия. Костният скелет е правилно развит. Гениталният статус е предпубертетен.

Пълната кръвна картина, кръвно-газовият анализ, обикновената урина, кръвната захар, електролитите, CRP, трансаминазите и азотните тела, както и рентгенографията на белите дробове са в границите на нормата. Проведеното електро-енцефалографско изследване показва слабо абнормен запис – основна активност е в норма, но в дясната централна област се наблюдава тенденция за спонтанна поява на огнище от по-бавни вълни с ниска амплитуда, като при хипервентилация тези бавни вълни преминават в залпове за 1-2 секунди. Проведената един месец по-късно електроенцефалография е напълно в границите на нормата. Проведеното също един месец след дехоспитализацията Холтер ЕКГ изследване е без отклонения, включително коригираният QT интервал е в границите на възрастовата норма.

Въз основа на анамнезата, статуса и проведените изследвания се постави диагнозата Състояние след ритъмно нарушение на сърдечната дейност. Проведен бе мониторен контрол на жизнените показатели, които по време на болничния престой бяха трайно в границите на нормата.

Дискусия и заключение

По литературни данни някои макролиди водят до сърдечни аритмии (камерна тахикардия) и удължен QT-интервал. Относно серотониновите антагонисти, тези препарати също причиняват удължаване на QT интервала и едновременният им прием с макролиди е нежелателен. Неуместно е и едновременното прилагане на Klacid и Omeprazole, поради факта, че се удължава полуживотът и плазмената концентрация на Omeprazole. Не бива да се пренебрегва и обстоятелството, че при детето са прилагани и други два рискови медикамента – метилксантин и бета-2-агонист, за които е известно, че водят до ускоряването на сърдечната дейност, първият увеличава кислородната консумация на миокарда, а вторият намалява нивото на калия в кръвта. Относно прилагания антихистаминов препарат Xysal, той е сред онези, които не влияят на продължителността на QT интервала и не би следвало да е допринесъл за инцидента (8). Diphenhydramine (Dimex), прилаган за лечението на кашлицата при болното дете, също е сред препаратите, чийто нежелани ефекти включват ритъмни нарушения на сърдечната дейност (9). Той води до удължаване на QT интервала и до Torsade de Pointes.

Считаме, че ритъмните нарушения на сърдечната дейност са причинени от приема на няколко медикамента, всеки от които поотделно би могъл да доведе до удължен QT-интервал. Кумулирането им е вероятната причина за нарушаването на сърдечния ритъм.

Полипрагмазията е стил на лечебно поведение, който би следвало да се избягва във всички случаи, когато това е възможно. Освен това, сериозното познаване на страничните ефекти на медикаментите е задължително условие за провеждането на професионално лечение.

Статията е публикувана в списание MedPost, бр. 1, 2015 г.

Автор:
Даниел Илиев, Мариана Маринова, СБАЛДБ-ЕАД

Литература:
1. Kamochi H, Nii T, Eguchi K, Mori T, Yamamoto A, Shimoda K, Ibaraki K. Clarithromycin associated with Tosades de Pointes. 1999 Jpn Circ J 63:421-422.
2. Raschi E, Poluzzi E, Zuliani C, Muller A, Goossens H, de Ponti F. Exposure to antibacterial agentswith QT liability in 14 European countries: trends over an 8 year period. 2008 Br J Clin Pharmacol 67(1):88-98.
3. Germanakis I, Galanakis E, Parthenakis F, Vardas PE, Kalmanti M. Clarithromycin treatment and QT prolongation in childhood. 2006 Acta Paediatr 95(12):1694-1696.
4. Volberg WA, Koci BJ, Su W, Lin J, Zhou J. Blockade of human cardiac potassium channel Human Ether-a-go-go-Related Gene (HERG) by macrolide antibiotics. 2002 The Journal of Pharmacology and Experimental Therapeutics. 302:320-327.
5. Flockhart DA, Desta Z, Mahal SK. Selection of Drugs to Treat Gastro-Oesophageal Reflux Disease: The Role of Drug Interactions. 2000 Clinical Pharmacokinetics. 39(4):295-309.
6. Hills SL, Evangelista JK, Pizzi AM, Mobassaleh M, Fulton DR, Berul CI. Proarrhythmia associated with cisapride in children. 1998 Pediatrics 101(6):1053-1056.
7. Marcus, GM, Smith LM et al. Proton Pump Inhibitors are Associated with Focal Arrhythmias. 2010 The Journal of Innovations in Cardiac Rhythm Management 1(4): 85-89.
8. Hulhoven R, Rosillon D, Letiexhe M, Meeus MA, Daoust A, Stockis A. Levocetirizine does not prolong the QT/QTc interval in healthy subjects: results from a thorough QT study. 2007 Eur J Clin Pharmacol 63(11):1011-1017.
9. Husain Z, Hussain K, Nair R, Steinman R. Diphenhydramine induced QT prolongation and torsade de pointes: An uncommon effect of a common drug. 2010 Cardiology Journal 17(5): 509-511.