рамелтеон (ramelteon) | ATC N05CH02

Рамелтеон е мелатонинов рецепторен агонист. Използва се при безсъние, особено при забавено заспиване. Не е доказано, че медикамента предизвиква зависимост и не е показал потенциал за злоупотреба.

Рамелтеон е описан за първи път през 2002 година и е одобрен за медицинска употреба през 2005 година. За разлика от някои други лекарства за сън, рамелтеон не е контролирано вещество и няма известен потенциал за злоупотреба.

Показания

Безсъние

Рамелтеон е одобрен за лечение на безсъние, характеризиращо се със затруднено заспиване при възрастни. Препаратът също подобрява качеството на съня и ефективността на съня. Клиничното подобрение при безсъние с рамелтеон е малко и има съмнителна полза.

Рамелтеон е одобрен в Съединените щати, но не е одобрен в Европейския съюз поради опасения, че му липсва ефективност. Комитетът по лекарствените продукти за хуманна употреба (CHMP) към Европейската агенция по лекарствата (EMA) отбеляза, че е установено, че ramelteon подобрява само началото на съня, но не и други резултати от съня, само едно от трите клинични изпитвания всъщност установи, че подобрява началото на съня, и че подобрението в началото на съня е твърде малко, за да бъде клинично значимо. CHMP отбелязва също, че дългосрочната ефективност на рамелтеон не е доказана.

Нарушения на циркадния ритъм на съня

Агонистите на мелатониновия рецептор като мелатонин и тазимелтеон се считат за ефективни при регулиране на циклите сън-бодърстване и при лечението на нарушения на съня с циркадния ритъм, като разстройство на забавената фаза на съня. Рамелтеон е оценен само в няколко проучвания за лечение на нарушения на съня, свързани с циркадния ритъм, включително разстройство на джет лаг, разстройство при работа на смени и не24-часово разстройство на съня и бодърстването. Тези проучвания са с различно качество и техните констатации по отношение на ефективността са смесени. Рамелтеон е одобрен само за лечение на безсъние и не е одобрен за лечение на нарушения на съня с циркадния ритъм. Преди това беше в процес на разработване за лечение на нарушения на съня с циркадния ритъм, но разработването за тези показания беше преустановено.

Делириум

Систематичен преглед, публикуван през 2014 година, заключава, че „рамелтеон се оказва полезен за предотвратяване на делириум при медицински болни индивиди в сравнение с плацебо.“ Систематичен преглед и мета-анализ от 2022 година установяват, че комбинацията от рамелтеон и суворексант може да намали честотата на делириум при възрастни хоспитализирани пациенти, докато суворексант самостоятелно е неефективен.

Биполярно разстройство

Рамелтеон е получил внимание в психиатрията като възможно допълнително лечение на мания при биполярно разстройство. Към днешна дата обаче оскъдните налични доказателства не подкрепят клиничната полза от рамелтеон и други мелатонинови рецепторни агонисти като мелатонин при мания.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към рамелтеон.
• Анамнеза за ангиоедем по време на предишна терапия.
• Едновременна употреба с флувоксамин.
• Рамелтеон не се препоръчва за употреба при хора с тежка сънна апнея.

Бременност и кърмене

FDA категорията на въздействие върху плода е C.

Няма адекватни и строго контролирани проучвания за безопасността на рамелтеон по време на бременност при хора.

Проучванията при животни са открили доказателства за токсичност за развитието и тератогенност при дози, значително надвишаващи препоръчваната доза за хора:

• Забавяне на растежа, забавяне на развитието и промени в поведението са наблюдавани в потомството на животни, които са приемали дози, по-големи от 30 милиграма/килограм/ден.
• Повишена честота на фетални структурни аномалии, настъпила при дози, по-големи от 40 милиграма/килограм/ден.
• Повишена честота на малформации и смърт сред потомството се наблюдава при дози от 300 милиграма/килограм/ден.
• Проучвания върху фертилитета при животни показват промени в цикличността на еструса и намаляване на броя на жълтъчните тела, имплантациите и живите ембриони при дози, надвишаващи 20 милиграма/килограм/ден.
• Не е наблюдаван ефект върху качеството на спермата или репродуктивната функция при мъжете.

Потенциалните ефекти на рамелтеон върху продължителността на раждането и/или раждането при майката или плода не са проучвани.

В случай на бременност, липса на менструация или съмнение за възможна бременност, пациентката трябва да информира своя лекар. Употребата на рамелтеон по време на бременност е разрешена според предписанието на лекар, ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода.

Не са провеждани специални проучвания за безопасността на употребата на рамелтеон по време на кърмене. Не е известно дали рамелтеон се екскретира в кърмата при хора. Експериментални проучвания показват освобождаване на рамелтеон в млякото на лактиращи животни. Последствията при кърмачета не са известни.

Предупреждения и предпазни мерки

Тежки анафилактични и анафилактоидни реакции

Съобщавани са редки случаи на ангиоедем, включващ езика, глотиса или ларинкса при пациенти след прием на първата или следващите дози рамелтеон. Някои пациенти са имали допълнителни симптоми като диспнея, гадене и повръщане, които предполагат анафилаксия. Някои пациенти се нуждаят от медицинска терапия в спешното отделение. Ако ангиоедемът обхваща езика, глотиса или ларинкса, може да възникне обструкция на дихателните пътища и да бъде фатална.

Необходимост от оценка за коморбидни диагнози

Тъй като нарушенията на съня могат да бъдат настояща проява на физическо и/или психично разстройство, симптоматичното лечение на безсъние трябва да се започне само след внимателна оценка на пациента. Липсата на ремисия на безсънието след 7 до 10 дни лечение може да показва наличието на първично психиатрично и/или медицинско заболяване, което трябва да бъде оценено. Влошаването на безсънието или появата на нови когнитивни или поведенчески аномалии може да е резултат от неразпознато основно психиатрично или физическо разстройство и изисква допълнителна оценка на пациента. Влошаване на безсънието и поява на когнитивни и поведенчески аномалии са наблюдавани при рамелтеон по време на програмата за клинично развитие.

Промени в поведението

Съобщава се за различни когнитивни и поведенчески промени във връзка с употребата на хипнотици. При първично депресирани пациенти се съобщава за влошаване на депресията (включително суицидна идеация и завършени самоубийства) във връзка с употребата на хипнотици.

Халюцинации, както и поведенчески промени като странно поведение, възбуда и мания са докладвани при употреба на рамелтеон. Амнезия, тревожност и други нервно-психиатрични симптоми също могат да се появят непредсказуемо.

Сложно поведение като „шофиране в сън“ (тоест шофиране, докато не сте напълно будни след поглъщане на хипнотик) и други сложни поведения (например приготвяне и ядене на храна, телефонни разговори или правене на секс), с амнезия за събитието, са съобщавани във връзка с употребата на хипнотични средства. Употребата на алкохол и други депресанти на централната нервна система (ЦНС) може да увеличи риска от подобно поведение. Тези събития могат да възникнат както при хора, които не са били хипнотични, така и при хора с опит в хипнозата. Съобщава се за сложно поведение при употребата на рамелтеон. Преустановяването на медикамента трябва силно да се обмисли при пациенти, които съобщават за сложно поведение при сън.

Ефекти върху ЦНС

Пациентите трябва да избягват да се занимават с опасни дейности, които изискват концентрация (като управление на моторно превозно средство или тежки машини) след прием на рамелтеон.

След прием на рамелтеон пациентите трябва да ограничат дейностите си до тези, необходими за подготовка за лягане.

Пациентите трябва да бъдат съветвани да не консумират алкохол в комбинация с препарата, тъй като алкохолът и рамелтеон могат да имат адитивен ефект, когато се използват заедно.

Репродуктивни ефекти

Рамелтеон се свързва с ефект върху репродуктивните хормони при възрастни, например понижени нива на тестостерон и повишени нива на пролактин. Не е известно какъв ефект може да има хроничната или дори хроничната периодична употреба на рамелтеон върху репродуктивната ос при развиващи се хора.

Хронична обструктивна белодробна болест

Лечението с еднократна доза рамелтеон няма видими респираторни потискащи ефекти при пациенти с лека до тежка ХОББ, измерено чрез артериална кислородна сатурация (SaO2). Няма налична информация за респираторните ефекти на многократни дози рамелтеон при пациенти с ХОББ. Респираторните потискащи ефекти при пациенти с ХОББ не могат да бъдат окончателно известни от това проучване.

Сънна апнея

Лечението с еднократна доза рамелтеон не влошава леката до умерена обструктивна сънна апнея. Няма налична информация за респираторните ефекти на многократни дози от лекарството при пациенти със сънна апнея. Ефектите върху екзацербацията при пациенти с лека до умерена сънна апнея не могат да бъдат окончателно известни от това проучване.

Рамелтеон не е проучван при лица с тежка обструктивна сънна апнея. Употребата на медикамента не се препоръчва при такива пациенти.

Чернодробно увреждане

Експозицията на рамелтеон е увеличена четири пъти при лица с леко чернодробно увреждане и повече от десет пъти при лица с умерено чернодробно увреждане. Рамелтеон трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане. Медикаментът не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Бъбречна недостатъчност

Не са наблюдавани ефекти върху Cmax и AUC0-t на основното лекарство или M-II. Не се налага коригиране на дозата на рамелтеон при пациенти с бъбречно увреждане.

Нежелани лекарствени реакции

Страничните ефекти на рамелтеон включват:

• сънливост (3% срещу 2% за плацебо)
• умора (3% срещу 2% за плацебо)
• замаяност (4% срещу 3% за плацебо)
• гадене (3% срещу 2% за плацебо)
• изострено безсъние (3% срещу 2% за плацебо)

Като цяло нежеланите реакции са настъпили при 6% с рамелтеон и 2% с плацебо в клиничните изпитвания. Странични ефекти, водещи до прекъсване на лечението, се наблюдават при 1% или по-малко хора.

Рядко анафилактични реакции, необичайно мислене и влошаване на депресия или суицидни мисли при пациенти с предшестваща депресия могат да се появят при употреба на рамелтеон.

Установено е, че рамелтеон леко повишава нивата на пролактин при жените (+34% спрямо –4% с плацебо), но не и при мъжете и намалява нивата на свободния тестостерон (с 3–6% при по-младите мъже и с 13–18% при по-възрастните мъже).

Не е доказано, че рамелтеон предизвиква зависимост и не е показал потенциал за злоупотреба. Безсънието, което е типично за GABAA рецепторните положителни модулатори като бензодиазепини и Z-лекарства, не присъства в рамелтеон.

Повишена честота на тумори на черния дроб и тестисите е наблюдавана при рамелтеон при гризачи, но само при дози, еквивалентни на най-малко 20 пъти по-високи от препоръчваната доза при хора.

Симптоми на предозиране

Повечето ефекти, наблюдавани след лечение с рамелтеон, са настъпили при високи дози, вариращи от 40 милиграма/килограм/ден до 2000 милиграма/килограм/ден. Някои от тези ефекти, като намалена локомоторна активност, атаксична походка и хипотермия, се дължат на централно действие на рамелтеон. Конвулсии се наблюдават рядко при плъхове и маймуни при високи дози. Повръщане се наблюдава при маймуни от 20 милиграма/килограм/ден, което се антагонизира от антагонисти на мелатонин.

Фармакологични характеристики

Рамелтеон е мелатонинов рецепторен агонист с висок афинитет към мелатониновите MT1 и MT2 рецептори и селективност спрямо нечовешкия MT3 рецептор. Той демонстрира пълна агонистична активност in vitro в клетки, експресиращи човешки MT1 или MT2 рецептори, и висока селективност за човешки MT1 и MT2 рецептори в сравнение с нечовешкия MT3 рецептор. Афинитетът на рамелтеон към МТ1 и МТ2 рецепторите е 3 до 16 пъти по-висок от този на мелатонина. Рамелтеон има 8 пъти по-висок афинитет към рецептора МТ1 спрямо рецептора МТ2. Профилът на свързване на рамелтеон го отличава от мелатонин, тасимелтеон и агомелатин.

Рамелтеон няма забележим афинитет към GABA рецепторите или към рецепторите, които свързват невропептиди, цитокини, серотонин, допамин, норадреналин, ацетилхолин и опиоиди. Също така не пречи на активността на редица избрани ензими в стандартен панел.

Механизъм на действие

Смята се, че активността на рамелтеон върху МТ1 и МТ2 рецепторите в супрахиазматичното ядро на хипоталамуса допринася за неговите свойства за насърчаване на съня, тъй като се смята, че тези рецептори, въздействани от ендогенния мелатонин, участват в поддържането на циркадния ритъм, в основата на нормалния цикъл сън-бодърстване.

Абсорбция

Общата абсорбция на рамелтеон е 84%, докато оралната му бионаличност е 1,8%. Ниската бионаличност на рамелтеон се дължи на екстензивния метаболизъм при първо преминаване. Рамелтеон има по-висока липофилност от мелатонин и по този начин прониква по-лесно в тъканта. Абсорбцията на рамелтеон е бърза, като пиковите нива се достигат след приблизително 0,75 часа (диапазон 0,5-1,5 часа). Храната увеличава пиковите концентрации на рамелтеон с 22% и общата експозиция с 31% и забавя времето за достигане на пикови нива с приблизително 0,75 часа. Фармакокинетиката на рамелтеон е линейна в дозов диапазон от 4 до 64 милиграма. Съществува значителна междуиндивидуална вариабилност в пиковите концентрации и нивата на площта под кривата на рамелтеон, което е в съответствие с високия метаболизъм при първо преминаване.

Разпределение

Обемът на разпределение на рамелтеон е 73,6 литра, което предполага значително разпределение в тъканите. Свързването на рамелтеон с плазмените протеини е 82% независимо от концентрацията. Рамелтеон се свързва предимно с албумин (70%). Лекарството не се разпределя селективно в червените кръвни клетки.

Метаболизъм

Рамелтеон се метаболизира в черния дроб предимно чрез окисление чрез хидроксилиране и карбонилиране. Той също така се метаболизира вторично, за да произведе глюкуронидни конюгати. Рамелтеон се метаболизира главно от CYP1A2, докато ензимите CYP2C и CYP3A4 участват в малка степен. Метаболитите на рамелтеон включват M-I, M-II, M-III и M-IV. Експозицията на M-II е приблизително 20- до 100 пъти по-висока, отколкото на рамелтеон.

Елиминиране

Рамелтеон се екскретира 84% в урината и 4% в изпражненията. По-малко от 0,1% от лекарството се екскретира като непроменен рамелтеон. Елиминирането на рамелтеон е по същество пълно до 96 часа след еднократна доза.

Елиминационният полуживот на рамелтеон е 1 до 2,6 часа, докато полуживотът на M-II, основният активен метаболит на рамелтеон, е 2 до 5 часа. Времето на полуразпад на рамелтеон и M-II е значително по-дълго от това на мелатонина, който има полуживот в диапазона от 20 до 45 минути. Нива на рамелтеон и неговите метаболити на или под границата на откриваемост в рамките на 24 часа след доза.

Лекарствени взаимодействия

Рамелтеон е оценен за потенциални лекарствени взаимодействия със следните лекарства и не е показал значими ефекти: омепразол, теофилин, декстрометорфан и мидазолам, дигоксин и варфарин.

Проучване за лекарствени взаимодействия показа, че няма клинично значими ефекти или увеличение на нежеланите събития, когато рамелтеон и SSRI Prozac (флуоксетин) са били прилагани едновременно. Когато се прилага едновременно с рамелтеон, флувоксамин (силен инхибитор на CYP1A2) увеличава AUC приблизително 190 пъти, а Cmax се повишава приблизително 70 пъти в сравнение с рамелтеон, приложен самостоятелно. Рамелтеон и флувоксамин не трябва да се прилагат едновременно.

Рамелтеон има значително лекарствено взаимодействие със следните лекарства: амиодарон, ципрофлоксацин, флувоксамин, тиклопидин.

Рамелтеон трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти, приемащи други инхибитори на CYP1A2, силни инхибитори на CYP3A4 като кетоконазол и силни инхибитори на CYP2C9 като флуконазол.

Ефикасността може да бъде намалена, когато рамелтеон се използва в комбинация с мощни CYP ензимни индуктори като рифампин, тъй като концентрациите на рамелтеон могат да бъдат намалени.

Дозировка

Рамелтеон се предлага под формата на таблетки с концентрация от 8 милиграма за перорално приложение. Лекарственият препарат се отпуска по лекарско предписание. Таблетката не трябва да се чупи, трябва да се поглъща цяла.

Препоръчителната доза рамелтеон е 8 милиграма, приета в рамките на 30 минути преди лягане. Препоръчва се рамелтеон да не се приема с или непосредствено след храна с високо съдържание на мазнини.

Общата доза рамелтеон не трябва да надвишава 8 милиграма на ден.

Рамелтеон не се препоръчва при пациенти с тежко чернодробно увреждане. Лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с умерено чернодробно увреждане.

Заглавно изображение: CCO Public domain