нитразепам (nitrazepam) | ATC N05CD02

Нитразепам е хипнотично лекарство от класа на бензодиазепините, използвано за краткотрайно облекчаване на тежка, инвалидизираща тревожност и безсъние. Освен това има седативни (успокояващи) свойства, както и амнестичен (предизвикващ забравяне), антиконвулсивен и релаксиращ ефект върху скелетните мускули.

За първи път е синтезиран в края на 50-те години на миналия век от екип от изследователи в Hoffmann-La Roche в Швейцария. Патентован е през 1961 година и влиза в медицинска употреба през 1965 година.

Показания

Нитразепам се използва за лечение на краткотрайни проблеми със съня (безсъние), а именно затруднено заспиване, често събуждане, ранно събуждане или комбинация от двете.

Нитразепам понякога се опитва да лекува епилепсия, когато други лекарства се провалят. Установено е, че е по-ефективен от клоназепам при лечението на синдрома на West, който е зависима от възрастта епилепсия, засягаща много млади хора. В неконтролирани проучвания нитразепам е показал ефективност при инфантилни спазми и понякога се взема предвид, когато други лекарства против гърчове са се провалили. Въпреки това, сънливост, хипотония и най-вече толерантност към противогърчови ефекти обикновено се развиват при дългосрочно лечение, което обикновено ограничава нитразепам до лечение на остри гърчове.

Противопоказания

Нитразепам е противопоказан при пациенти със:

• Свръхчувствителност към активната съставка и фармацевтичните ексципиенти
• Тежка дихателна недостатъчност
• Сънна апнея
• Тежка хронична хиперкапния
• Myasthenia gravis pseudoparalytica (тежка мускулна слабост)
• Алкохолизъм, изложени на риск от пристрастяване
• Тежка чернодробна недостатъчност
• Спинална атаксия (нарушения в регулацията на равновесието и координацията на движението)

Нитразепам трябва да се избягва при пациенти с хронична обструктивна белодробна болест (ХОББ), особено по време на остри екзацербации на ХОББ, тъй като може да настъпи сериозна респираторна депресия при пациенти, приемащи хипнотици.

Както при другите хипнотични лекарства, нитразепам се свързва с повишен риск от пътнотранспортни произшествия. Нитразепам се препоръчва да се избягва при пациенти, които шофират или работят с машини. Проучване, оценяващо шофьорските умения на потребители на седативни хипнотици, установи, че потребителите на нитразепам са значително увредени до 17 часа след дозирането, докато потребителите на темазепам не показват значителни увреждания на способността за шофиране. Тези резултати отразяват дългодействащия характер на нитразепам.

Предупреждения и предпазни мерки

Бензодиазепините изискват специални предпазни мерки, ако се използват при зависими от алкохол или наркотици индивиди и индивиди с коморбидни психиатрични разстройства. Трябва да се внимава при предписване на нитразепам на всеки, който е в трудоспособна възраст, поради значителното увреждане на психомоторните умения. Това увреждане е по-голямо, когато се предписват по-високи дози.

Нитразепам в дози от 5 милиграма или повече причинява значително влошаване на бдителността, съчетано с повишено чувство на сънливост. Нитразепам в дози от 5 милиграма или по-високи уврежда шофьорските умения и подобно на други хипнотични лекарства, той се свързва с повишен риск от пътнотранспортни произшествия. При по-възрастните нитразепам се свързва с повишен риск от падане и фрактури на бедрената кост поради нарушения на телесния баланс.

Елиминационният полуживот на нитразепам е 40 часа при възрастни хора и 29 часа при по-млади хора. Нитразепам обикновено се приема при предозиране от злоупотребяващи с наркотици или склонни към самоубийство лица, което понякога води до смърт.

Нитразепамът е тератогенен, ако се приема в предозиране по време на бременност, като 30% от ражданията показват вродени аномалии. Това е популярно лекарство, с което се злоупотребява в страните, където се предлага.

Дози от по-ниски от 5 милиграма могат да влошат шофьорските умения. Следователно, хората, които шофират или извършват дейности, които изискват бдителност, трябва да бъдат внимателни при употребата на нитразепам или евентуално да го избягват напълно.

Възрастни пациенти

Нитразепам, подобно на други бензодиазепини и небензодиазепини, причинява нарушения в телесния баланс и стабилността при лица, които се събуждат през нощта или на следващата сутрин. Често се съобщава за падания и фрактури на бедрото. Комбинацията с алкохол увеличава тези увреждания. Към тези увреждания се развива частична, но непълна толерантност. Установено е, че нитразепам е опасен при пациенти в напреднала възраст поради значително повишен риск от падане. Този повишен риск вероятно се дължи на лекарствените ефекти на нитразепам, които продължават и на следващия ден.

Нитразепам е особено неподходящ хипнотик за възрастни хора, тъй като предизвиква увреждане, характеризиращо се с общо умствено влошаване, невъзможност за ходене, инконтиненция, дизартрия, объркване, спъване, падания и дезориентация, които могат да се появят при дози от едва 5 милиграма. Индуцираната от нитразепам симптоматика може да доведе до погрешна диагноза на мозъчно заболяване при възрастни хора, например деменция, и може също да доведе до симптоми на постурална хипотония, които също могат да бъдат погрешно диагностицирани. Съобщава се, че гериатрично отделение е посещавало до седем пациенти на месец с увреждания и здравословни проблеми, причинени от нитразепам. Препоръчва се лекарството да се присъедини към барбитуратите и да не се предписва на възрастни хора. Установено е, че само нитразепам и лоразепам повишават риска от падания и фрактури при възрастните хора. Депресията на ЦНС се проявява много по-често при възрастни хора и е особено честа при дози над 5 милиграма нитразепам. Както млади, така и възрастни пациенти съобщават, че спят по-добре след три нощи на употреба на нитразепам, но също така съобщават, че се чувстват по-малко будни и са били по-бавни при психомоторни тестове до 36 часа след приема на нитразепам. Възрастните хора показват когнитивни дефицити, правейки значително повече грешки при психомоторните тестове, отколкото по-младите пациенти, въпреки сходните плазмени нива на лекарството, което предполага, че възрастните хора са по-чувствителни към нитразепам поради повишената чувствителност на стареещия мозък към него. Объркване и дезориентация могат да бъдат резултат от хронично приложение на нитразепам при възрастни хора. Също така, ефектите от единична доза нитразепам могат да продължат до 60 часа след приложението.

Деца

Нитразепам не се препоръчва за употреба при лица под 18 години. Употребата при много малки деца може да бъде особено опасна. Децата, лекувани с нитразепам за епилепсия, могат да развият толерантност в рамките на месеци на продължителна употреба, като дозата често се повишава при продължителна употреба. Сънливост, влошаване на двигателните умения и атаксия са чести нежелани реакции при деца с туберозна склероза, лекувани с нитразепам. Страничните ефекти на нитразепам могат да нарушат развитието на двигателните и когнитивните умения при деца, лекувани с нитразепам. Оттеглянето само от време на време води до връщане на гърчове и някои деца, спрени от нитразепам, изглежда се подобряват. Развитието, например способността за ходене на петгодишна възраст, е било нарушено при много деца, приемащи нитразепам, но не е било нарушено от няколко други небензодиазепинови антиепилептични средства. Препоръчва се децата, лекувани с нитразепам, да бъдат преразгледани и нитразепамът им да бъде преустановен постепенно, когато е подходящо. Прекомерна седация, хиперсаливация, затруднено преглъщане и висока честота на аспирационна пневмония, както и няколко смъртни случая, са свързани с терапията с нитразепам при деца.

Хипотония

Внимание при тези, страдащи от хипотония, нитразепам може да влоши хипотонията.

Хипотиреоидизъм

Хората с хипотиреоидизъм трябва да бъдат внимателни, тъй като това състояние може да причини дълго забавяне на метаболизма на нитразепам, водещо до значително натрупване на лекарството.

Толерантност

Толерантността към ефектите на нитразепам често се появява при редовна употреба. Повишените нива на GABA в мозъчната тъкан и промените в състоянието на активност на серотонинергичната система се появяват в резултат на толерантност към нитразепам. Толерантност към индуциращите съня ефекти на нитразепам може да настъпи след около седем дни. Толерантност също често се случва с неговите антиконвулсивни ефекти.

Въпреки това, други източници показват, че продължителната употреба не води непременно до намалена ефективност, което предполага, че толерантността не е автоматична и че не всички пациенти проявяват толерантност в същата степен.

Синдром на отнемане на бензодиазепини

Нитразепам може да причини зависимост, пристрастяване и синдром на отнемане на бензодиазепин. Оттеглянето от нитразепам може да доведе до симптоми на отнемане, които са подобни на тези, наблюдавани при алкохол и барбитурати. Честите симптоми на отнемане включват тревожност, безсъние, проблеми с концентрацията и умора. Преустановяването на нитразепам предизвиква ребаунд безсъние след краткотрайна терапия с единична вечерна доза.

Бременност и кърмене

Нитразепам не се препоръчва по време на бременност, тъй като се свързва с причиняване на неонатален синдром на отнемане и обикновено не се препоръчва при лица, зависими от алкохол или наркотици, или хора с коморбидни психиатрични разстройства.

Употребата на нитразепам по време на бременност може да доведе до интоксикация на новороденото. Синдром на отнемане при новородено може също да възникне, ако нитразепам или други бензодиазепини се използват по време на бременност със симптоми като свръхвъзбудимост, тремор и стомашно-чревно разстройство (диария или повръщане).

Кърменето от майки, използващи нитразепам, не се препоръчва. Нитразепам е дългодействащ бензодиазепин с риск от натрупване на лекарството, въпреки че по време на метаболизма не се образуват активни метаболити. Натрупването може да се случи в различни органи на тялото, включително сърцето. Натрупването е още по-голямо при бебета. Нитразепам бързо преминава през плацентата и присъства в кърмата във високи количества. Следователно бензодиазепините, включително нитразепам, трябва да се избягват по време на бременност. В ранна бременност нивата на нитразепам са по-ниски при бебето, отколкото при майката, а в по-късните етапи на бременността нитразепам се открива в еднакви нива както при майката, така и при нероденото дете. В международен план е известно, че бензодиазепините причиняват вреда, когато се използват по време на бременност, а нитразепамът е лекарство от категория D по време на бременност.

Бензодиазепините са липофилни и бързо проникват през мембраните, така че бързо проникват в плацентата със значително усвояване на лекарството. Употребата на бензодиазепини като нитразепам в късна бременност в особено високи дози може да доведе до синдром на отпуснатото бебе. Употребата през третия триместър на бременността може да доведе до развитие на тежък синдром на отнемане на бензодиазепин при новороденото. Симптомите на отнемане на бензодиазепините при новороденото могат да включват хипотония и нежелание да суче, до апноични пристъпи, цианоза и нарушен метаболитен отговор на студов стрес. Тези симптоми могат да персистират часове или месеци след раждането.

Нежелани лекарствени реакции

Нитразепам е дългодействащ бензодиазепин с елиминационен полуживот от 15-38 часа (среден елиминационен полуживот 26 часа). Остатъчните ефекти на "махмурлук" след нощно приложение на нитразепам като сънливост, нарушени психомоторни и когнитивни функции могат да продължат и на следващия ден, което може да наруши способността на потребителите да шофират безопасно и да увеличи риска от падане и фрактури на бедрената кост.

По-честите нежелани реакции при употреба на нитразепам могат да включват:

• От страна на нервната система: в началото на лечението (особено при пациенти в напреднала възраст) - сънливост, чувство на умора, замаяност, намалена способност за концентрация, атаксия, нестабилност на походката, летаргия, тъпота на емоциите, забавяне на умствените и двигателните реакции; главоболие, еуфория, депресия, тремор, потиснато настроение, каталепсия, антероградна амнезия, объркване, дистонични, екстрапирамидни реакции (неконтролирани движения на тялото, включително очите), слабост, миастения гравис, дизартрия; парадоксални реакции (агресивни изблици, страх, суицидни тенденции, мускулни спазми, объркване, халюцинации, остро събуждане, раздразнителност, тревожност, безсъние).
• От страна на хемопоетичната система: левкопения, неутропения, агранулоцитоза (втрисане, хипертермия, възпалено гърло, прекомерна умора или слабост), анемия, тромбоцитопения.
• От храносмилателната система: сухота в устата или слюноотделяне, киселини, гадене, повръщане, загуба на апетит, запек или диария; чернодробна дисфункция, повишена активност на чернодробните трансаминази и алкална фосфатаза, жълтеница.
• От отделителната система: уринарна инконтиненция, задържане на урина, бъбречна дисфункция.
• От страна на репродуктивната система: повишено или намалено либидо, дисменорея.
• Алергични реакции: кожен обрив, сърбеж.
• Ефект върху плода: тератогенност, депресия на централната нервна система, респираторно увреждане и потискане на сукателния рефлекс при новородени, чиито майки са използвали нитразепам.
• Други: пристрастяване, наркотична зависимост; понижаване на кръвното налягане; потискане на дихателния център, зрително увреждане (диплопия), булимия, загуба на тегло, тахикардия. При рязко намаляване на дозата или прекратяване на употребата - синдром на отнемане.

Предозиране

Бензодиазепините имат широк терапевтичен диапазон, така че предозирането или случайното отравяне с нитразепам обикновено не е животозастрашаващо, освен ако не се приема с други вещества, активни за ЦНС, включително алкохол. Интоксикациите с бензодиазепин обикновено се характеризират с различни етапи на централна депресия, в зависимост от приетата доза, вариращи от сънливост, умствено объркване, летаргия, зрителни нарушения и дистония до атаксия, безсъзнание, централна респираторна и циркулаторна депресия и кома.

Предозирането с нитразепам може да доведе до стереотипни симптоми на предозиране с бензодиазепини, включително интоксикация, нарушено равновесие и неясна реч. В случаи на тежко предозиране това може да прогресира до коматозно състояние с възможност за смърт. В по-тежки случаи може да са необходими допълнителни мерки (стомашна промивка, стабилизиране на кръвообращението, наблюдение на интензивно лечение). Ако останете в съзнание, има смисъл да предизвикате повръщане рано. Поради високото ниво на свързване с плазмените протеини и големия обем на разпределение, форсираната диуреза или хемодиализа вероятно ще бъдат от малка полза при чисто отравяне с нитразепам.

Селективният бензодиазепинов антагонист флумазенил е показан за обръщане на централните депресивни ефекти на нитразепам. Флумазенил е имидазобензодиазепин, който се свързва конкурентно и обратимо с GABA рецепторите с висока специфичност, като по този начин противодейства на ефектите на бензодиазепините. Поради своята структурна химична аналогия с бензодиазепините, флумазенил има висок афинитет към мястото на свързване на бензодиазепина върху GABAA рецептора. Флумазенил не предизвиква никакви сериозни странични ефекти и не повлиява сърдечната честота или кръвното налягане.

Лекарствени взаимодействия

Нитразепам взаимодейства с антибиотика еритромицин, силен инхибитор на CYP3A4, който влияе на пиковото време на концентрация. Само по себе си това взаимодействие не се смята за клинично важно. Въпреки това, тревожност, тремор и депресия са документирани в доклад за случай, включващ пациент, подложен на лечение за остра пневмония и бъбречна недостатъчност. След прилагане на нитразепам, триазолам и впоследствие еритромицин, пациентът изпитва повтарящи се халюцинации и необичайни телесни усещания. Едновременното приложение на бензодиазепинови лекарства в терапевтични дози с еритромицин може да причини сериозни психотични симптоми, особено при лица с други, значителни физически усложнения.

Пероралните контрацептиви намаляват клирънса на нитразепам, което може да доведе до повишени плазмени нива на нитразепам и натрупване.

Рифампин значително повишава клирънса на нитразепам, докато пробенецид значително намалява неговия клирънс.

Циметидинът забавя скоростта на елиминиране на нитразепам, което води до по-продължителни ефекти и повишен риск от натрупване.

Алкохолът в комбинация с нитразепам може да причини синергично усилване на хипотензивните свойства както на бензодиазепините, така и на алкохола.

Бензодиазепините, включително нитразепам, могат да инхибират глюкуронирането на морфина, което води до повишени нива и удължаване на ефектите на морфина при експерименти с плъхове.

Фармакологични характеристики

Нитразепам е вид бензодиазепиново лекарство. Освен това има централен мускулен релаксант, анксиолитичен и антиконвулсивен ефект. Засилва инхибиторния ефект на GABA (медиатор на пре- и постсинаптичното инхибиране във всички части на централната нервна система) върху предаването на нервните импулси. Стимулира бензодиазепиновите рецептори, разположени в алостеричния център на постсинаптичните GABA рецептори на възходящата активираща ретикуларна формация на мозъчния ствол и интерневроните на страничните рога на гръбначния мозък. Намалява възбудимостта на подкоровите структури на мозъка (лимбична система, таламус, хипоталамус), инхибира полисинаптичните спинални рефлекси.

Основният механизъм на хипнотичното действие е инхибирането на клетките на ретикуларната формация на мозъчния ствол. Намалява въздействието на емоционални, вегетативни и двигателни стимули, които нарушават механизма на заспиване. Под въздействието на лекарството се увеличава дълбочината и продължителността на съня. Сънят и събуждането се случват физиологично. Анксиолитичният ефект се дължи на въздействието върху амигдалния комплекс на лимбичната система и се проявява в намаляване на емоционалния стрес, облекчаване на тревожност, страх и безпокойство. Седативният ефект се дължи на влиянието върху ретикуларната формация на мозъчния ствол и неспецифичните ядра на таламуса и се проявява чрез намаляване на симптомите от невротичен произход (тревожност, страх). Антиконвулсивният ефект се осъществява чрез засилване на пресинаптичното инхибиране. Разпространението на епилептогенната активност се потиска, но възбуденото състояние на фокуса не се отстранява. Централният миорелаксиращ ефект се дължи на инхибиране на полисинаптичните спинални аферентни инхибиторни пътища (в по-малка степен моносинаптичните). Възможно е също директно инхибиране на двигателните нерви и мускулната функция. Действието започва 30 минути след перорално приложение и продължава 6-8 часа.

Фармакокинетика

Абсорбцията от стомашно-чревния тракт е бърза и пълна. Бионаличност - от 54% до 98% (в зависимост от лекарствената форма). Когато се приема едновременно с храна, абсорбцията се забавя и максималната концентрация (Cmax) в плазмата намалява с приблизително 30%. Време на максимална концентрация на нитразепам (tCmax) - 1-4 часа, Cmax - 0,08-0,1 микрограма/милилитър при перорален прием на 10 милиграма.

Комуникацията с плазмените протеини е около 85-90%. Фазата на разпределение на активното вещество в организма варира значително и варира от 1,7 до 3,5 часа. Обемът на разпределение се увеличава с възрастта на пациентите и възлиза на 1,3-2,6 литра/килограм. Той прониква добре през хистохематичните бариери, включително кръвно-мозъчната бариера и плацентарната бариера, и се открива в майчиното мляко. Метаболизира се в черния дроб чрез редукция на нитро групата и последващо ацетилиране с образуване на неактивни ацетилови производни.

Полуживотът на нитразепам (T1/2) е 16-48 часа (в зависимост от възрастта и телесното тегло на пациентите). Основните метаболити са 7-аминонитразепам, 7-ацетаминонитразепам, 2-амино-5-нитробензофенон и хидрокси-2-амино-5-нитробензофенон, екскретирани чрез бъбреците (65-71%) и с изпражнения (14-20%). Около 1-5% се екскретират непроменени от бъбреците. Натрупването при многократно приложение е минимално (отнася се за бензодиазепини с кратък или среден T1/2), елиминирането след спиране на лечението е бързо.

Дозировка

Нитразепам е под формата на таблетки за перорално приложение. Дозата, схемата и продължителността на лечението се определят индивидуално в зависимост от показанията, клиничната ситуация и възрастта на пациента.

По време на лечението с нитразепам не се допускат алкохолни напитки. Когато се предписва нитразепам едновременно с аналгетици и други невротропни лекарства, трябва да се вземе предвид възможността за засилване на техния ефект.

Като хипнотик: 30-40 минути преди лягане, възрастни - 5-10 милиграма, максимална единична доза - 20 милиграма, пациенти в старческа възраст и изтощени пациенти - 2,5-5 милиграма, деца (в зависимост от възрастта) - 1,25-5 милиграма.

Като анксиолитик и антиконвулсант: възрастни 5-10 милиграма 2-3 пъти на ден (по-голямата част от дозата се приема вечер), максималната дневна доза е 30 милиграма, пациенти в напреднала възраст и изтощени пациенти се предписват в по-малки дози.

За деца (с епилепсия) дневната доза се изчислява в зависимост от телесното тегло и се разделя на 2-3 приема. Курсът на лечение е 30-45 дни, в някои случаи продължителността на лечението може да бъде увеличена.

Заглавно изображение: CCO Public domain