фенобарбитал (phenobarbital) | ATC N03AA02

Фенобарбиталът е барбитуратен, неселективен депресант на централната нервна система, показан за лечение или предотвратяване на гърчове. Фенобарбитал се използва и краткосрочно за лечение на безсъние или като успокоително средство (за предизвикване на сънливост). Медикаментът забавя активността на мозъка и нервната система. Фенобарбиталът действа, като имитира естествен химикал в мозъка, наречен GABA, който помага за успокояване на мозъчната активност. Това намалява гърчовете и води до сънливост.

Химично обозначение: 5-етил-5-фенилбарбитурова киселина
Молекулна формула: C₁₂H₁₂N₂O₃
Молекулно тегло: 232.24

Показания

Фенобарбиталът е медикамант с противогърчово, сънотворно и успокояващо действие и е показан при:

• лечение на епилепсия и при спешен контрол на остри състояния с гърчове или епилептичен статус
• краткосрочно лечение на безсъние
• успокояване и настъпване на сън при хирургични интервенции

Фенобарбиталът е седативно-хипнотично лекарство, което принадлежи към групата на барбитуратите. Фенобарбиталът предлага широк спектър от клинични приложения. Използва се за лечение на генерализирани тонично-клонични и кортикални локални припадъци и при спешен контрол на някои остри конвулсивни епизоди, например такива, свързани със статус епилептикус, холера, еклампсия, менингит, тетанус и токсични реакции към стрихнин или локални анестетици.

Фенобарбитал може да се използва и за облекчаване на безсъние и безпокойство, въпреки че пристрастяването е проблем, когато се използва за тези проблеми. Лекарството е полезно и за лечение на синдром на отнемане на бензодиазепини и алкохолна абстиненция поради своите противогърчови свойства и седативен ефект. Свойствата на фенобарбитал могат ефективно да намалят тремора и гърчовете, свързани с рязкото спиране от бензодиазепините. Според проучвания синдромът на отнемане на алкохол има по-добър клиничен резултат при лечение с бензодиазепини.

Дългодействащите агенти като фенобарбитал не са предпочитаната опция за премедикация (преди хирургична интервенция).

Прилагането на фенобарбитал в лечението на тежки мозъчни увреждания намалява вътречерепното налягане чрез потискане на мозъчния метаболизъм. И все пак, неблагоприятният ефект на фенобарбитал от хипотония оказва негативно влияние върху снабдяването на мозъка с кислород, като по този начин неутрализира всяка клинична полза.

Фенобарбиталът е индуктор на цитохром Р450 и се използва за намаляване на токсичността на някои лекарства.

Фенобарбиталът се използва като вторично средство за лечение на новородени със синдром на неонатална абстиненция, състояние на симптоми на отнемане от излагане на опиоидни лекарства в утробата.

Противопоказания

Противопоказанията за употреба на фенобарбитал включват:

• Свръхчувствителност към фенобарбитал или други барбитурати
• Остра интермитентна порфирия
• Предходна зависимост от барбитурати или зависимост към алкохол или лекарства
• Тежка дихателна недостатъчност (както при хронична обструктивна белодробна болест)
• Тежка чернодробна недостатъчност
• Тежко нарушение на бъбречната функция
• Бременност и кърмене

Задължително е да не се употребява алкохол при прием на барбитурати поради опасност от тежка респираторна депресия.

Предупреждения и предпазни мерки

Предупрежденията и предпазните мерки, свързани с лечение с фенобарбитал, включват:

• Развитие на зависимост: Фенобарбиталът може да доведе до привикване. При продължителна употреба могат да се развият толерантност и психологическа и физическа зависимост.
• Заболявания: Изисква се повишено внимание при употреба на фенобарбитал при пациенти с тежка анемия, сърдечни заболявания, хипертиреоидизъм, бъбречно увреждане, диабет, нестабилна хемодинамика.
• Психиатрични разстройства: Фенобарбиталът трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с депресия, суицидни тенденции или анамнеза за злоупотреба с лекарства. Пациенти в напреднала възраст могат да реагират на фенобарбитал със значителна възбуда, депресия и объркване. При някои хора фенобарбиталът многократно предизвиква възбуда, а не депресия.
• Нарушена чернодробна функция: При пациенти с чернодробно увреждане фенобарбиталът трябва да се прилага с повишено внимание и първоначално с намалени дози. Фенобарбитал не трябва да се прилага при пациенти, показващи преупредителни признаци на чернодробна кома.
• Бъбречно увреждане: Приблизително 25% до 50% от фенобарбиталът се елиминира с урината, така че лекарството трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане.
• Дихателни проблеми: Лекарството да причини респираторна депресия, особено при интравенозно приложение; изисква се повишено внимание при пациенти с респираторно заболяване и астматичен статус.
• Остра или хронична болка: Лекарството може да замаскира важни симптоми при пациенти с остра или хронична болка.
• Съображения за бременност: Фенобарбиталът се счита за лекарство от категория D за бременност. Съобщава се, че барбитуратите причиняват увреждане на плода, когато се прилагат на бременна пациентка. Няма систематични и добре контролирани проучвания при бременни жени. Барбитуратите, включително фенобарбитал, лесно преминават плацентарната бариера и се разпределят в тъканите на плода, като високи концентрации се откриват в плацентата, мозъка и феталния черен дроб. Възможно е да се появят симптоми на абстиненция при кърмачета, родени от жени, на които са прилагани барбитурати през последния триместър на бременността. Ако фенобарбитал се прилага по време на бременност или пациентката забременее, докато приема лекарството, тя трябва да бъде информирана и консултирана относно потенциалния риск за плода. Това лекарство трябва да се използва с повишено внимание само ако е необходимо по време на бременност.
• Съображения за кърмене: Препоръчва се повишено внимание при терапия с фенобарбитал при кърмещи майки, тъй като лекарството преминава в кърмата. Ако се наблюдава прекомерна сънливост и слабо наддаване на тегло при кърмачетата, се препоръчва ограничаване или спиране на приема на фенобарбитал.
• Педиатрични пациенти: Докладите показват, че фенобарбиталът е свързан с когнитивни дефицити при педиатрична терапия за усложнени фебрилни гърчове. Препоръчва се използване на дозата съгласно листовката.
• Гериатрични пациенти: Безопасността и ефикасността на фенобарбитал не са систематично проучени при пациенти в напреднала възраст. Въпреки това се препоръчва лекарството да се използва с повишено внимание, тъй като може да причини възбуда, депресия или объркване при някои по-възрастни пациенти.
• Синергични ефекти: Едновременната употреба на алкохол или други депресанти на ЦНС може да доведе до адитивни депресивни ефекти върху ЦНС.
• Лабораторни изследвания: Продължителната терапия с фенобарбитал трябва да бъде придружена от периодични лабораторни изследвания, включително проследяване на хематопоетична, бъбречна и чернодробна функции.
• Шофиране и работа с машини: Лекарството може да причини потискане на централната нервна система, причинявайки физическо и психическо нарушение. Пациентът не трябва да извършва задачи, изискващи умствена бдителност.

Инжекционната форма на фенобарбитал е силно алкална и може да причини тъканна некроза, ако се прилага подкожно или ако се екстравазира.

Фенобарбиталът може да намали ефективността на пероралните контрацептиви.

Терапията с фенобарбитал трябва да се спира постепенно. Внезапното прекратяване може да увеличи честотата на припадъците. Рязкото спиране след продължителна употреба при зависим човек може да доведе до симптоми на абстиненция, включително делириум, конвулсии и евентуално смърт.

Бременност и кърмене

Счита се за лекарство от категория D за бременност. Това лекарство трябва да се използва по време на бременност само ако ползата надвишава риска за плода.

Проучвания върху хора показват, че това лекарство е свързано с фетални аномалии. Нивата в кръвта на плода се доближават до майчините нива при парентерално приложение. Фенобарбиталът преминава плацентарната бариера и се разпределя в феталните тъкани, включително плацентата, черния дроб и мозъка. Употребата през първия и третия триместър може да бъде свързана с повишен риск от тератогенност и симптоми на абстиненция при новороденото.

Хипнотичните дози фенобарбитал изглежда не нарушават значително маточната активност по време на раждането. Пълните анестетични дози фенобарбитал намаляват силата и честотата на маточните контракции. Прилагането на седативно-хипнотичен фенобарбитал на майката по време на раждане може да доведе до респираторна депресия при новороденото. Недоносените бебета са особено податливи на депресивните ефекти на фенобарбитала. Ако фенобарбитал се използва по време на раждането, трябва да има оборудване за реанимация.

Съобщенията за кърмачета, страдащи от дългосрочна експозиция на фенобарбитал in utero, включват остър синдром на отнемане с гърчове и свръхраздразнителност от раждането до забавено начало до 14 дни.

Понастоящем няма данни за оценка на ефекта на фенобарбитал върху по-късния растеж, развитие и функционално съзряване на детето.

Кърмените бебета показват повишена седация и затруднения със сукането в сравнение с бебета, които не са били изложени на това лекарство. Метхемоглобинемията е друг потенциален риск.

Нежелани лекарствени реакции

Усложненията, свързани с употребата на фенобарбитал, са кома, намалено усилие за дишане и ниско кръвно налягане. По-честите нежелани реакции включват некоординация, нарушено равновесие и сънливост. Тези неблагоприятни ефекти вследствие на употребата на фенобарбитал засягат гериатричните пациенти в по-голяма степен. Поради това по-новите антиепилептици (ламотригин, леветирацетам) са предпочитани като лечение на припадъци при тази популация.

При продължителна употреба нежеланите реакции включват раздразнителност, загуба на апетит, болка в костите, ставите или мускулите, депресия и увреждане на черния дроб, въпреки че последното е рядко явление. При прием на барбитурати като фенобарбитал пациентите могат да получат симптоми на отнемане при рязко спиране на употребата на лекарството. Необходимо е постепенно намаляване на дозата на лекарството.

При постмаркетингово наблюдение на хоспитализирани пациенти, използващи фенобарбитал, са съобщени следните нежелани реакции:

• Нервна система: възбуда, сомнолентност, объркване, депресия на ЦНС, хиперкинезия, атаксия, нервност, кошмари, психиатрични нарушения, безсъние, тревожност, халюцинации, нарушения на мисловната дейност, замаяност.
• Дихателна система: апнея, хиповентилация.
• Сърдечно-съдова система: хипотония, брадикардия, синкоп.
• Храносмилателна система: гадене, повръщане, запек.
• Кожни реакции: ексфолиативен дерматит, токсична епидермична некролиза, синдром на Stevens-Johnson (рядко).
• Други съобщени реакции: главоболие; реакции на свръхчувствителност, включително, но не само, ангиоедем и кожни обриви; реакции на мястото на инжектиране; треска; увреждане на черния дроб и мегалобластна анемия при хронична употреба.

Лекарствена зависимост

Фенобарбиталът може да доведе до привикване: толерантност, психологическа и физическа зависимост могат да възникнат, особено след продължителна употреба на високи дози. Симптомите на зависимост от фенобарбитал са подобни на тези при хроничен алкохолизъм.

Симптомите на абстиненция от фенобарбитал могат да бъдат тежки и да причинят смърт. Леки симптоми на абстиненция могат да се появят 8 до 12 часа след последната доза фенобарбитал. Тези симптоми обикновено се появяват в следния ред: тревожност, мускулни потрепвания, тремор на ръцете и пръстите, прогресивна слабост, замаяност, нарушения в зрителното възприятие, гадене, повръщане, безсъние и ортостатична хипотония.

Основните симптоми на абстиненция (конвулсии и делириум) могат да се появят в рамките на 16 часа и да продължат до 5 дни след рязкото спиране на приема на лекарството. Интензивността на симптомите на абстиненция постепенно намалява за период от приблизително 15 дни.

Лица, податливи към злоупотреба и зависимост от фенобарбитал, са алкохолици и злоупотребяващи с опиати, както и с други седативно-хипнотични и амфетаминови средства.

Характеристиките на лекарствената зависимост от фенобарбитал включват:

• силно желание или нужда за продължаване на приема на лекарството
• тенденция за увеличаване на дозата
• психическа зависимост от ефектите на лекарството, свързана със субективна и индивидуална оценка на тези ефекти, и
• физическа зависимост от ефектите на лекарството, изискваща неговото присъствие за поддържане на хомеостазата и водеща до определен, характерен и самоограничаващ се абстинентен синдром при спиране на лекарството

Симптоми на предозиране

Токсичността на барбитурата е забележима при 1 грам перорален път, въпреки че това варира в зависимост от индивида. Дози над 2 грама могат да доведат до смърт, но смъртоносната доза обикновено е между 40 и 80 микрограма/милилитър.

Симптомите на остра интоксикация с фенобарбитал включват нестабилна походка, неясен говор и продължителен нистагъм. Психическите признаци на хронична интоксикация включват объркване, лоша преценка, раздразнителност, безсъние и соматични оплаквания.

Токсичността от барбитурати варира, но често срещаните симптоми включват следното:

• когнитивно увреждане
• брадикардия
• нарушена координация
• гадене
• мускулна слабост
• полидипсия
• намалено отделяне на урина
• понижена телесна температура
• мидриаза

Смъртните случаи са резултат от изразена респираторна депресия, хипотония и кома. Смъртоносната доза фенобарбитал е много по-малка, ако се приеме и алкохол.

Предозирането с фенобарбитал е спешно състояние. Лечението на фенобарбиталната токсичност е поддържащо и включва поддържане на функцията на дихателните пътища (чрез ендотрахеална интубация и механична вентилация), коригиране на брадикардия и хипотония (с интравенозни течности и вазопресори, ако е необходимо). Отстраняването на лекарството от тялото е чрез стомашна промивка, форсирана алкална диуреза или диализа. Понастоящем не съществува специфично лечение.

Лекарствени взаимодействия

Клинично значими лекарствени взаимодействия могат да възникнат с:

• Антикоагуланти: Фенобарбиталът понижава плазмените нива на дикумарол и причинява намаляване на антикоагулантната активност, измерена чрез протромбиновото време. Фенобарбиталът може да индуцира чернодробни микрозомални ензими, което води до повишен метаболизъм и намален антикоагулантен отговор към пероралните антикоагуланти (например варфарин, аценокумарол, дикумарол). Пациенти, стабилизирани на антикоагулантна терапия, могат да се нуждаят от корекция на дозата, ако се започне или прекрати прием на фенобарбитал.
• Кортикостероиди: Фенобарбиталът засилва метаболизма на екзогенните кортикостероиди, вероятно чрез индуциране на чернодробни микрозомални ензими. Пациенти, стабилизирани на терапия с кортикостероиди, могат да се нуждаят от корекция на дозата, ако се започне или прекрати лечение с фенобарбитал.
• Гризеофулвин: Фенобарбиталът може да наруши абсорбцията на перорално приложен гризеофулвин, като по този начин намалява нивото му в кръвта. Ефектът от произтичащите от това понижени нива на гризеофулвин в кръвта върху терапевтичния отговор не е установен. Все пак би било за предпочитане да се избягва едновременното приложение на тези лекарства.
• Доксициклин: Доказано е, че фенобарбиталът скъсява полуживота на доксициклин до 2 седмици след прекратяване на терапията с барбитурати. Този механизъм вероятно е чрез индуциране на чернодробни микрозомални ензими, които метаболизират антибиотика. Ако фенобарбитал и доксициклин се прилагат едновременно, клиничният отговор към доксициклин трябва да се следи внимателно.
• Фенитоин, натриев валпроат, валпроева киселина: Ефектът на фенобарбитал върху метаболизма на фенитоин е вариабилен. Тъй като ефектът на фенобарбитала върху метаболизма на фенитоин не е предвидим, кръвните нива на фенитоин и фенобарбитал трябва да се проследяват по-често, ако тези лекарства се прилагат едновременно. Натриевият валпроат и валпроева киселина изглежда намаляват метаболизма на фенобарбитала. Кръвните нива на фенобарбитал трябва да се проследяват и да се направят корекции на дозата, ако е необходимо.
• Депресанти на централната нервна система: Едновременната употреба на фенобарбитал с други депресанти на централната нервна система, включително други успокоителни или хипнотици, антихистамини, транквиланти или алкохол, може да доведе до адитивни депресивни ефекти.
• Инхибитори на моноаминооксидазата (МАО-инхибитори): МАО-инхибиторите удължават ефектите на фенобарбитала, вероятно защото метаболизмът на фенобарбитала е инхибиран.
• Естрадиол, естрон, прогестерон и други стероидни хормони: Предварителното лечение с или едновременното приложение на фенобарбитал може да намали ефекта на естрадиола чрез повишаване на неговия метаболизъм. Има съобщения за пациентки, лекувани с антиепилептични лекарства (напр. фенобарбитал), които забременяват, докато приемат перорални контрацептиви. Може да се предложи алтернативен контрацептивен метод на жени, приемащи фенобарбитал.

Фармакологични характеристики

Фенобарбиталът е способен да предизвика всички нива на промяна в настроението на ЦНС, от възбуждане до лека седация, хипноза и дълбока кома. Предозирането може да доведе до смърт. В достатъчно високи терапевтични дози фенобарбиталът предизвиква анестезия. Фенобарбиталът потиска сензорната кора, намалява двигателната активност, променя функцията на малкия мозък и предизвиква сънливост, седация и хипноза. Сънят, предизвикан от фенобарбитал, се различава от физиологичния сън. Очаква се фенобарбиталът да загуби ефективността си за предизвикване и поддържане на сън след около 2 седмици.

Фенобарбиталът има слабо аналгетично действие при субанестетични дози. Всички барбитурати проявяват антиконвулсивна активност в анестетични дози. От лекарствата от този клас обаче само фенобарбитал, мефобарбитал и метарбитал са ефективни като перорални антиконвулсанти в субхипнотични дози.

Фенобарбиталът е респираторен депресант. Степента на респираторна депресия зависи от дозата. При хипнотични дози респираторната депресия, предизвикана от фенобарбитал, е подобна на тази, която се наблюдава по време на физиологичен сън с леко понижаване на кръвното налягане и сърдечната честота.

Фенобарбиталът не нарушава нормалната чернодробна функция, но е доказано, че индуцира чернодробни микрозомални ензими, като по този начин увеличава и/или променя метаболизма на барбитуратите и други лекарства.

Фармакокинетика

Абсорбция

Бионаличност: 70-90%
Начало: 5 минути (IV)
Продължителност: 4-6 часа (IV/IM)
Пиково плазмено време: 8-12 часа
Терапевтична плазмена концентрация: 10-40 mcg/mL; може да са необходими 3-4 седмици лечение за достигане на терапевтични нива

Фенобарбиталът се абсорбира в различна степен след перорално, ректално или парентерално приложение. Лекарството има перорална бионаличност от около 90%.

Разпределение

Свързан с протеини: 20-45%

Фенобарбиталът е слаба киселина, която се абсорбира и бързо се разпределя във всички тъкани и течности с високи концентрации в мозъка, черния дроб и бъбреците. Колкото по-липидно разтворимо е лекарството, толкова по-бързо прониква във всички тъкани на тялото.

Фенобарбиталът има най-ниска липидна разтворимост, най-ниско плазмено свързване, най-ниско свързване с мозъчните протеини, най-дълго забавяне на началото на активността и най-дълга продължителност на действие в класа на барбитуратите.

Метаболизъм

Метаболизира се чрез чернодробна оксидативна хидроксилация
Метаболити: Неактивни
Индуцирани ензими: CYP1A2, CYP2B6, CYP2C19, CYP2C9/10, CYP3A4

Елиминиране

Полуживот: 50-140 часа
Екскреция: Урина (основно)

Той е един от най-дългодействащите барбитурати - остава в организма за много дълго време (полуживот от два до седем дни).

Фенобарбиталът има плазмен полуживот от 53 до 118 часа (средно: 79 часа). За деца и новородени плазменият полуживот е от 60 до 180 часа (средно: 110 часа).

Фенобарбиталът се метаболизира предимно от чернодробната микрозомална ензимна система, а метаболитните продукти се екскретират в урината, а по-рядко - в изпражненията. Приблизително 25 до 50% от дозата фенобарбитал се елиминира непроменена в урината.

Дозировка

Прилагането на фенобарбитал е възможно по различни пътища: перорален прием, интрамускулно или интравенозно приложение.

Доза за възрастни за седация

Дневна седация:

• 30 до 120 mg перорално, интрамускулно или интравенозно, разделени на 2 или 3 дози
• Максимална доза: 400 mg за период от 24 часа

Предоперативна седация:

Парентерално:

• 100 до 200 mg интрамускулно 60 до 90 минути преди операцията

Честотата на приложение трябва да се определи от отговора на пациента.

Парентералното приложение трябва да се използва само в ситуации, при които пероралното приложение е невъзможно/непрактично.

Доза за възрастни при безсъние

Перорално:

• Препоръчителна доза: 100 до 200 mg перорално веднъж дневно
• Максимална доза: 400 mg за период от 24 часа

Парентерално:

• Препоръчителна доза: 100 до 320 mg IM или IV веднъж дневно
• Максимална доза: 400 mg за период от 24 часа

Лекарство може да започне да губи ефективност за предизвикване и поддържане на сън след 2 седмици.

Доза за възрастни при гърчове

Остри конвулсии:

Парентерално:

• 20 до 320 mg IM или IV на всеки 6 часа, ако е необходимо

Антиконвулсант:

Перорално:

• 60 до 200 mg перорално на ден

Поддържащите дози трябва да се определят от референтните стойности на клиничната лаборатория.

Превенцията на фебрилни гърчове може да не повлияе на развитието на епилепсия.

Употреба: Лечение на генерализирани и парциални гърчове; лечение/профилактика на фебрилни гърчове

Педиатрична доза при гърчове

Антиконвулсант:

Перорално:

• Начална доза: 15 до 20 mg/kg перорално
• Препоръчителна доза: 3 до 6 mg/kg перорално

Парентерално:

• 4 до 6 mg/kg/ден в продължение на 7 до 10 дни или 5 до 15 mg/kg/ден интрамускулно или интравенозно

Статус епилептикус:

Парентерално:

• Начална доза: 15 до 20 mg/kg интравенозно в продължение на 10 до 15 минути

Предвижда се натоварващи дози от 15 до 20 mg/kg да доведат до нива в кръвта от приблизително 20 mcg/mL след приложение.

Поддържащите дози трябва да се определят от референтните стойности в клиничната лаборатория.

Превенцията на фебрилни гърчове може да не повлияе на развитието на епилепсия.

Употреба: Антиконвулсант, използван за лечение на генерализирани и парциални гърчове, лечение/профилактика на фебрилни гърчове и лечение на статус епилептикус.

Педиатрична доза за седация

Парентерално:

• 1 до 3 mg/kg IM или IV

Употреба: Предоперативна седация

Заглавно изображение: freepik.com