метамизол натрий (metamizole sodium) | ATC N02BB02

Метамизол натрий е един от най-мощните неопиоидни аналгетици, използвани както в медицината, така и във ветеринарната медицина. В някои случаи това лекарство все още е неправилно класифицирано като нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС). Метамизолът е пролекарство, което спонтанно се разгражда след перорално приложение до структурно свързани пиразолонови съединения. В допълнение към аналгетичния ефект, лекарството има антипиретичен и спазмолитичен ефект. Той е изтеглен от употреба в много страни поради риска от агранулоцитоза, въпреки че по-нови анализи показват, че рискът от агранулоцитоза, причинена от метамизол натрий, е преувеличен.

Метамизол натрий е синтезиран от Лудвиг Нор през 1920 година. За първи път е използван в Германия през 1922 година и в продължение на много години се предлага без рецепта в повечето страни, докато токсичността му не стане очевидна.

В редица страни от Европейския съюз, включително Швеция (от 1972 година), както и в САЩ (от 1977 година), Япония и Австралия, метамизолът е забранен поради странични ефекти, главно поради риска от агранулоцитоза. През 70-те години на миналия век, когато започнаха да се появяват ограничения върху употребата на това лекарство, рискът от агранулоцитоза беше значително надценен. Днес рискът от това усложнение се оценява на по-малко от 0,2 случая на милион души-дни на използване. Резултатите от in vitro проучвания показват, че миелотоксичността на метамизола не е по-висока от тази на диклофенак или ацетилсалицилова киселина.

Показания

Метамизол се използва предимно при болки с различна етиология, спастични състояния, особено засягащи стомашно-чревния тракт, и при треска, устойчива на други методи на лечение. Едновременното приложение на морфин и метамизол предизвиква суперадитивен антиноцицептивен ефект.

Поради силния си аналгетичен и релаксиращ ефект, метамизолът често се предписва при лечение на спазматични състояния, включително колики, засягащи стомашно-чревния, жлъчния или пикочния тракт. Аналгетичните и антиспазматични свойства на метамизола го правят лекарство на избор при лечение на колики.

Метамизолът, приложен интравенозно, е ефективен за остро лечение на епизодично тензионно главоболие. Освен това метамизолът се използва за лечение на болка, свързана с неоплазми.

Въпреки своите антипиретични свойства, метамизолът не е лекарството на избор за лечение на треска, но е полезен в случаи на треска, устойчива на други лечения.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към метамизол натрий и други производни на пиразолон, както и към пиразолидини, например фенилбутазон (включително пациенти, които са претърпели агранулоцитоза поради употребата на тези лекарства).
• Аналгетична бронхиална астма или непоносимост към аналгетици (тип уртикария-ангиоедем), тоест пациенти с бронхоспазъм или други форми на анафилактоидни реакции (например уртикария, ринит, ангиоедем) в отговор на употребата на салицилати, парацетамол или НСПВС като диклофенак, ибупрофен, индометацин или напроксен.
• Нарушения на хематопоезата на костния мозък (например след цитостатична терапия) или заболявания на хемопоетичните органи.
• Наследствен дефицит на глюкозо-6-фосфат дехидрогеназа (хемолиза).
• Остра интермитентна чернодробна порфирия (риск от развитие на пристъпи на порфирия).
• Бременност (за парентерално приложение - I и III триместър), период на кърмене.
• Новородени на възраст под 3 месеца или с тегло под 5 килограма.
• За парентерално приложение - остра бъбречна или чернодробна недостатъчност.

Метамизол натрий трябва да се използва с повишено внимание при:

• Артериална хипотония (систолично кръвно налягане под 100 mm Hg)
• Намален кръвен обем, хемодинамична нестабилност (инфаркт на миокарда, множествена травма, начален шок), начална сърдечна недостатъчност.
• Висока температура (повишен риск от рязко понижаване на кръвното налягане).
• Заболявания, при които значително понижаване на кръвното налягане може да бъде с повишена опасност (пациенти с тежка коронарна артериална болест и стеноза на церебралните артерии).
• Хронична злоупотреба с алкохол.
• С повишен риск от развитие на тежки анафилактични/анафилактоидни реакции при пациенти с бронхиална астма, особено в комбинация със съпътстващ полипозен риносинузит, хронична уртикария и други видове атопия (алергични заболявания, в развитието, на които важна роля играе наследственото предразположение към сенсибилизация: сенна хрема, алергичен ринит и други).
• Алкохолна непоносимост (реакция дори към малки количества определени алкохолни напитки със симптоми като сърбеж, лакримация и силно зачервяване на лицето). За парентерално приложение - II триместър на бременността.
• При перорално приложение - тежко увреждане на чернодробната и бъбречната функция (препоръчва се използването на ниски дози поради възможността за забавяне на екскрецията на метамизол натрий).
• Болка с неизвестна етиология, особено в коремната област (преди употреба се консултирайте с лекар).

Бременност и кърмене

Метамизол натрий прониква през плацентарната бариера. Данните за употребата на метамизол натрий по време на бременност са ограничени. Според резултатите от предклиничните проучвания тератогенният ефект на метамизол натрий при плъхове и зайци не е открит, във високи дози се наблюдава фетотоксичност. Тъй като няма достатъчно данни за употребата при хора, метамизол натрий е противопоказан за употреба през първия триместър на бременността. През втория триместър на бременността метамизол натрий може да се използва само ако очакваната полза за майката надвишава потенциалния риск за плода. Въпреки факта, че метамизол натрий слабо инхибира синтеза на простагландини, не може да се изключи възможността за преждевременно (вътрематочно) затваряне на ductus arteriosus, както и перинатални усложнения, причинени от нарушена тромбоцитна агрегация при майката или новороденото. Поради това метамизол натрий е противопоказан през третия триместър на бременността.

Метаболитите на метамизол натрий преминават в кърмата. Ако лекарството се използва по време на кърмене, кърменето трябва да се спре най-малко за 48 часа.

Предупреждения и предпазни мерки

Лечението с метамизол натрий при пациенти, приемащи цитотоксични лекарства и деца под 5-годишна възраст трябва да се провежда само под лекарско наблюдение.

Анафилактични/анафилактоидни реакции

При избора на метод на приложение на лекарството трябва да се има предвид, че парентералното приложение е свързано с по-висок риск от анафилактични/анафилактоидни реакции.

Следните състояния причиняват повишен риск от развитие на реакции на свръхчувствителност към метамизол натрий:

• пълна или непълна комбинация от бронхиална астма, рецидивираща полипоза на носа и параназалните синуси и непоносимост към ацетилсалицилова киселина или други нестероидни противовъзпалителни средства (включително анамнеза)
• хронична уртикария
• алкохолна непоносимост (повишена чувствителност към алкохол), на фона, на която, дори при приемане на малко количество определени алкохолни напитки, пациентите изпитват кихане, лакримация и силно зачервяване на лицето. Алкохолната непоносимост може да показва неидентифициран преди това аспиринов астматичен синдром
• непоносимост или свръхчувствителност към оцветители (например тартразин) или консерванти (например бензоати).

Преди да използвате метамизол натрий, е необходимо да се проведе задълбочено интервю с пациента. Ако се установи риск от развитие на анафилактоидна реакция, приложението може да е възможно само след определяне на съотношението риск/полза.

В случай на използване на метамизол натрий при пациенти с повишен риск от развитие на реакции на свръхчувствителност е необходимо стриктно медицинско наблюдение на тяхното състояние и наличието на средства за оказване на спешна помощ в случай на развитие на анафилактични / анафилактоидни реакции.

При предразположени пациенти може да възникне анафилактичен шок, така че метамизол натрий трябва да се прилага с повишено внимание при пациенти с астма или атопия.

Тежки кожни реакции

Животозастрашаващи кожни реакции, като синдром на Stevens-Johnson и токсична епидермална некролиза, са описани при употребата на метамизол натрий. Ако се появят симптоми на гореспоменатите състояния (като прогресиращ кожен обрив, често с мехури или лезии на лигавиците), лечението с метамизол натрий трябва да се спре незабавно и не трябва да се подновява. Пациентите трябва да са наясно със симптомите на тези заболявания. Те трябва да бъдат внимателно наблюдавани за кожни реакции, особено през първите седмици от лечението.

Агранулоцитоза

При продължителна употреба е необходимо да се следи картината на периферната кръв. По всяко време на лечението с метамизол натрий може да се развие агранулоцитоза. Среща се много рядко, продължава поне една седмица, не е свързано с дозата, може да бъде тежко, животозастрашаващо и дори фатално.

В тази връзка, ако се появят симптоми, вероятно свързани с неутропения (висока температура, втрисане, възпалено гърло, затруднено преглъщане, стоматит, ерозивни и язвени лезии на устната кухина, вагинит или проктит, намаляване на броя на неутрофилите в периферната кръв под 1500/mm3), е необходимо да се преустанови лечението

Панцитопения

В случай на панцитопения, лечението трябва да се спре незабавно. Трябва да се проследяват параметрите на пълната кръвна картина, докато се нормализират.

Всички пациенти трябва да знаят, че ако по време на приема на метамизол натрий се появят симптоми на необичайни промени в кръвта (например общо неразположение, инфекции, персистираща температура, синини, кървене, бледност), те трябва незабавно да потърсят медицинска помощ.

Хипотензивни реакции

Приложението на метамизол натрий може да причини изолирани хипотензивни реакции. Тези реакции могат да бъдат зависими от дозата и да се появят по-често след парентерално приложение. За да избегнете развитието на тежки хипотензивни реакции, трябва да се придържате към следните препоръки:

• интравенозното приложение на лекарството трябва да се извършва бавно
• пациенти със съществуваща хипотония, намален обем на циркулиращата кръв, дехидратация, хемодинамична нестабилност или с начален стадий на циркулаторна недостатъчност изискват нормализиране на хемодинамиката

Трябва да се внимава при лечение на пациенти с висока телесна температура.

При тези пациенти трябва внимателно да се прецени възможността за употреба на лекарството. При прилагане на лекарството е необходимо внимателно медицинско наблюдение. За да се намали рискът от хипотензивни реакции, може да са необходими превантивни мерки (стабилизиране на хемодинамиката).

Метамизол натрий трябва да се използва само при внимателно проследяване на хемодинамиката при пациенти, при които трябва да се избягва понижаване на кръвното налягане, като пациенти с тежка коронарна артериална болест или стеноза на съдовете.

Остра болка в корема

Недопустимо е да се използва лекарството за облекчаване на остра коремна болка (до установяване на причината).

Чернодробна и бъбречна дисфункция

При пациенти с нарушена чернодробна или бъбречна функция се препоръчва да се избягва употребата на метамизол натрий във високи дози поради намаляване на скоростта на елиминиране на лекарството.

Правила за прилагане на лекарството

Интравенозното приложение на метамизол натрий трябва да се извършва много бавно (не повече от 1 милилитър/минута), така че при първите признаци на анафилактични/анафилактоидни реакции инжекцията да може да бъде спряна, както и за да се сведе до минимум рискът от отделни хипотензивни реакции.

Влияние върху способността за шофиране на превозни средства

По време на лечението водачите на превозни средства и лицата, занимаващи се с потенциално опасни дейности, изискващи бързи физически и психически реакции, трябва да бъдат внимателни.

Нежелани лекарствени реакции

От сърдечно-съдовата система: рядко - изолирана артериална хипотония. След прием на метамизол натрий е възможно изолирано преходно понижение на кръвното налягане (вероятно фармакологично причинено и не придружено от други прояви на анафилактични/анафилактоидни реакции). В редки случаи понижението на кръвното налягане може да бъде силно изразено. При треска е възможно и зависимо от дозата рязко понижение на кръвното налягане без други признаци на реакция на свръхчувствителност. С неизвестна честота се среща синдром на Kounis (алергичен коронарен синдром, проявяващ се с клинични и лабораторни признаци на ангина, причинена от възпалителни медиатори).

От страна на имунната система: рядко - анафилактични/анафилактоидни реакции; много рядко - аналгетична бронхиална астма; неизвестна честота - анафилактичен шок. Анафилактичните или анафилактоидни реакции могат в много редки случаи да бъдат тежки и животозастрашаващи. Те могат да възникнат дори ако пациентът преди това е приемал многократно метамизол натрий без никакви усложнения. Такива реакции могат да се развият веднага или няколко часа след приема на метамизол натрий, обикновено в рамките на 1 час. В по-леките случаи те се проявяват под формата на кожни и лигавични симптоми (сърбеж, парене, зачервяване, уртикария, подуване) или под формата на задух или оплаквания от стомашно-чревния тракт. В тежки случаи тези реакции се развиват в генерализирана уртикария, тежък ангиоедем (особено засягащ ларинкса), тежък бронхоспазъм, сърдечни аритмии, рязко понижаване на кръвното налягане (което понякога се предшества от повишаване на кръвното налягане) и развитие на циркулаторен шок. При хора със синдром на аналгетична бронхиална астма и непоносимост към аналгетици тези реакции обикновено се проявяват под формата на пристъпи на бронхиална астма.

От кожата и подкожните тъкани: рядко - фиксиран лекарствен дерматит; рядко - кожен обрив; неизвестна честота - синдром на Stevens-Johnson, токсична епидермална некролиза (синдром на Lyell).

От страна на хематопоетичната и лимфната система: рядко - левкопения; много рядко - агранулоцитоза, включително фатални случаи и тромбоцитопения; неизвестна честота - апластична анемия, панцитопения, включително фатални случаи. Тези реакции са имунологични по природа. Те могат да възникнат дори ако пациентът е приемал многократно метамизол натрий без никакви усложнения. Типични симптоми на агранулоцитоза са лезии на лигавиците (устната кухина и фаринкса, аноректалната област и гениталните органи), възпалено гърло и треска. Въпреки това, когато се използват антибиотици, тези явления могат да бъдат леки. Понякога, но невинаги, има леко увеличение на лимфните възли или далака. ESR се увеличава значително, съдържанието на гранулоцити е рязко намалено или не се откриват. По правило хемоглобинът, червените кръвни клетки и тромбоцитите остават нормални, но са възможни отклонения. Типичните симптоми на тромбоцитопенията са повишена склонност към кървене и поява на петехии по кожата и лигавиците. Ако има неочаквано влошаване на общото състояние, треската не спада или се появят нови или болезнени язви по лигавиците, особено в устата, носа или гърлото, тактиката на лечение включва незабавно спиране на метамизол натрий, без да се чака лабораторно резултати. Ако се развие панцитопения, метамизол натрий трябва да се преустанови и да се проследява пълната кръвна картина, докато стойностите й се нормализират.

От пикочната система: много рядко - при пациенти с нарушена бъбречна функция е възможно остро влошаване на бъбречната функция (остра бъбречна недостатъчност), в някои случаи с олигурия, анурия или протеинурия.

Общи реакции: рядко - урината може да стане червена поради наличието на метаболит в урината - рубазонова киселина; много рядко - флебит.

Локални реакции: при интрамускулно инжектиране - инфилтрати на мястото на инжектиране.

Симптоми на предозиране

Симптомите на токсичност при метамизол натрий са:

• гадене
• повръщане
• гастралгия
• олигурия
• хипотермия
• хипотония
• тахикардия
• задух
• шум в ушите
• сънливост
• делириум
• нарушено съзнание
• остра агранулоцитоза
• хеморагичен синдром
• остра бъбречна и/или чернодробна недостатъчност
• конвулсии
• парализа на дихателните мускули.

След високи дози метамизол натрий екскрецията на нетоксичен метаболит (рубазонова киселина) през бъбреците може да причини червена урина.

Фармакологични характеристики

Метамизолът е силен аналгетик и антипиретик със спазмолитични свойства. Той има слаби противовъзпалителни или антитромботични свойства и не следва същия механизъм на действие като конвенционалните нестероидни противовъзпалителни лекарства (НСПВС). Метамизолът може да доведе до агранулоцитоза, животозастрашаващ страничен ефект, при който броят на неутрофилите на пациента спада под 500 клетки на микролитър. Доказано е, че индуцираната от метамизол агранулоцитоза се причинява от развитието на лекарствено-зависими анти-неутрофилни антитела, изискващи ковалентно свързване на неутрофили с метамизол и неговите метаболити.

Механизъм на действие

Механизмът на действие на метамизол не е напълно изяснен. Неговите активни метаболити, 4-метил-амино-антипирин (МАА) и 4-амино-антипирин (АА), инхибират индуцираната от простагландин Е2 (PGE2) хипералгезия. Предполага се, че антихипералгетичният ефект на МАА се медиира от активиране на гуанозин 3',5'-цикличен монофосфат (cGMP) и отваряне на чувствителен към АТР калиев канал, докато ефектите на АА са свързани с активирането на канабиноидния рецептор тип 1 (CB1). Метамизолът се класифицира в някои източници като слаб нестероидно противовъзпалително лекарство (НСПВС). Обаче, доказателствата сочат, че неговите аналгетични ефекти не зависят от неговите противовъзпалителни свойства. Въпреки че инхибирането на циклооксигеназата (COX)2 може да играе роля в ефектите върху централната нервна система на метамизол, докладите показват, че метамизолът инхибира COX-3 с по-висок афинитет в сравнение с COX-1 или COX-2.

Абсорбция

Метамизолът се хидролизира до 4-метил-амино-антипирин (МАА) в стомашния сок и се абсорбира предимно в тази форма. Бионаличността на MAA се различава в зависимост от начина на приложение. При пациенти, получаващи таблетки метамизол, бионаличността на MAA е 85%, при пациенти, приемащи капки, 89%, при пациенти, получаващи супозитории, 54%, и при пациенти, получаващи интрамускулна инжекция, 87%. Съществува линейна връзка между пероралния метамизол доза и MAA Cmax. След перорални дози, вариращи между 0,75 и 3 g, tmax се достига на 1,4-2,0 часа.

Обем на разпределение

Метамизолът бързо се метаболизира до 4-метил-амино-антипирин (МАА), неговият активен метаболит. MAA има обем на разпределение от 1,15 литра/килограм.

Свързване с протеини

Свързването на метамизол и неговите метаболити с протеините е ниско, със средно 60% за метаболитите 4-метил-амино-антипирин, 4-формил-амино-антипирин, 4-амино-антипирин и 4-ацетил-амино-антипирин.

Метаболизъм

Метамизолът претърпява бърза хидролиза до активната част 4-метил-амино-антипирин (МАА). MAA след това се метаболизира до 4-формил-амино-антипирин (FAA) чрез c-окисление и 4-амино-антипирин (AA) чрез N-деметилиране. N-деметилирането на MAA се медиира главно от CYP3A4, въпреки че CYP2B6, CYP2C8 и CYP2C9 също могат да участват. FAA е краен метаболит, докато AA се ацетилира от N-ацетил-трансфераза до образуване на 4-ацетил-амино-антипирин (AAA). Непромененото лекарство може да присъства в плазмата след интравенозно приложение на метамизол. Въпреки това, след перорално приложение, той не може да бъде открит в плазмата или урината.

Път на елиминиране

След интравенозно или перорално приложение 90% от метамизола се открива в урината, докато 10% се открива в изпражненията. Приблизително 60% от четирите метамизолови метаболита (4-метил-амино-антипирин, 4-формил-амино-антипирин, 4- амино-антипирин и 4-ацетил-амино-антипирин) се екскретират чрез урината.

Полуживот

In vitro полуживотът на метамизол е 16 минути. Полуживотът на 4-метил-амино-антипирин (МАА), неговият активен метаболит, варира от 2,6 до 3,5 часа.

Клирънс

Клирънсът на 4-метил-амино-антипирин (МАА), активният метаболит на метамизол, варира от 110 до 180 милилитра/минута след перорално приложение.

Лекарствени взаимодействия

Метамизол натрий може да доведе до намаляване на плазмената концентрация на циклоспорин, следователно, когато се използва едновременно, концентрацията на циклоспорин трябва да се следи.

При едновременната употреба на метамизол натрий с хлорпромазин може да се развие тежка хипотермия.

Едновременната употреба на метамизол натрий и метотрексат или други миелотоксични лекарства може да увеличи хематотоксичността на последните, особено при пациенти в напреднала възраст.

При едновременна употреба се увеличава активността на индиректни антикоагуланти, перорални хипогликемични лекарства, кортикостероиди и индометацин поради изместването им от връзката с кръвните протеини под въздействието на метамизол натрий.

Трицикличните антидепресанти, оралните контрацептиви, алопуринолът нарушават метаболизма на метамизол натрий в черния дроб и повишават неговата токсичност.

Барбитурати, фенилбутазон и други индуктори на микрозомалните чернодробни ензими отслабват ефекта на метамизол натрий.

Седативите и транквилантите засилват аналгетичния ефект на метамизол натрий.

При едновременна употреба на метамизол натрий, тиамазол повишава риска от развитие на левкопения.

Кодеинът, блокерите на Н2-хистаминовите рецептори и пропранололът засилват ефектите на метамизол натрий.

При едновременна употреба метамизол натрий може да намали концентрацията на бупропион в кръвта.

Известно е, че производните на пиразолон могат да взаимодействат с индиректни антикоагуланти, каптоприл, литий и триамтерен, а също така да повлияят на ефективността на антихипертензивни лекарства и диуретици.

Поради повишения риск от развитие на анафилактични/анафилактоидни реакции, по време на лечение с метамизол натрий не трябва да се използват рентгеноконтрастни вещества, колоидни кръвни заместители и пеницилин.

Когато се използва заедно, метамизол натрий може да намали ефекта на ацетилсалициловата киселина върху тромбоцитната агрегация. Поради това тази комбинация трябва да се използва с повишено внимание при лечение на пациенти, приемащи ниски дози ацетилсалицилова киселина за кардиопротекция (предотвратяване на образуването на тромби).

Дозировка

Метамизол натрий се прилага перорално, интрамускулно и интравенозно бавно. Дозата, методът и режимът на приложение, продължителността на употреба се определят индивидуално в зависимост от показанията, клиничната ситуация, лекарствената форма и възрастта на пациента.

Когато се приема перорално, еднократна доза за възрастни и юноши над 15 години е 250-500 милиграма. Максималната еднократна доза е 1000 милиграма. Честота на приложение - 2-3 пъти на ден. Максималната дневна доза е 2000 милиграма.

При интрамускулно или интравенозно на метамизол натрий приложение единична доза за възрастни и юноши над 15 години е 500-1000 милиграма. Максималната еднократна доза е 1000 милиграма. Максималната дневна доза е 2000 милиграма, честотата на приложение е 2-3 пъти на ден.

За деца на възраст 3-12 месеца (телесно тегло 5-9 килограма) метамизол натрий се прилага перорално или интравенозно в доза от 50-100 милиграма на 10 килограма телесно тегло с честота - 2-3 пъти/ден.

Лекарството не трябва да се предписва на деца под 3-месечна възраст или с телесно тегло под 5 килограма.

Ако лекарството се приложи твърде бързо, може да настъпи много рязко понижаване на кръвното налягане и шок. При необходимост се провежда противошокова терапия.

Пациенти в тежко състояние и с нарушен креатининов клирънс трябва да използват по-ниски дози поради намаляване на скоростта на екскреция на метаболитите на метамизол натрий.

При пациенти с нарушена чернодробна или бъбречна функция скоростта на елиминиране на лекарството се забавя, така че трябва да се избягва многократната употреба на лекарството; няма опит с дългосрочна употреба. При краткосрочна терапия не е необходимо коригиране на дозата.

Продължителността на лечението при синдром на болка е 1-5 дни, при синдром на треска - 1-3 дни.

Заглавно изображение: CCO Public domain