енфлуран (enflurane) | ATC N01AB04

Енфлуран е халогениран инхалационен анестетик, първоначално одобрен от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ) през 1972 година. От тази дата той е изтеглен от пазара в САЩ. Има добри хипнотични и мускулни релаксиращи ефекти, но само слаб аналгетичен ефект. За разлика от другите му аналози за инхалационен анестетик, включително изофлуран и халотан, е известно, че енфлуранът предизвиква гърчове. Вече не се използва в световен мащаб, наред с други неща, поради ниския си сърдечно-съдов диапазон на безопасност.

Показания

Енфлуран може да се използва както за въвеждане, така и за поддържане на обща анестезия. Може да се използва и за предизвикване на аналгезия при вагинално раждане. Ниски концентрации на енфлуран могат също да се използват като допълнение към лекарства за обща анестезия по време на раждане чрез цезарово сечение.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към енфлуран
• Генетично предразположение към злокачествена хипертермия
• Остра порфирия
• Бременност и кърмене

Предупреждения и предпазни мерки

Периоперативна хиперкалиемия

Употребата на инхалаторни анестетици е свързана с рядко повишаване на нивата на серумния калий, което е довело до сърдечни аритмии и смърт при педиатрични пациенти по време на следоперативния период. Пациентите с латентно, както и с явно невромускулно заболяване, особено мускулна дистрофия на Дюшен, изглеждат най-уязвими. Едновременната употреба на сукцинилхолин е свързана с повечето, но не всички, от тези случаи. Тези пациенти също са имали значително повишаване на нивата на серумната креатинин киназа и, в някои случаи, промени в урината, съответстващи на миоглобинурия. Въпреки сходството в представянето със злокачествена хипертермия, нито един от тези пациенти не показва признаци или симптоми на мускулна ригидност или хиперметаболитно състояние. Препоръчва се ранна и агресивна интервенция за лечение на хиперкалиемия и резистентни аритмии, както и последваща оценка за латентно невромускулно заболяване.

Злокачествена хипертермия

При чувствителни индивиди анестезията с енфлуран може да предизвика хиперметаболитно състояние на скелетните мускули, водещо до висока нужда от кислород и клиничния синдром, известен като злокачествена хипертермия. Синдромът включва неспецифични характеристики като мускулна ригидност, тахикардия, тахипнея, цианоза, аритмии и нестабилно кръвно налягане. Увеличаването на общия метаболизъм може да се отрази в повишена температура (която може да се повиши бързо рано или късно в случая, но обикновено не е първият признак на повишен метаболизъм) и повишено количество на CO2 (въглероден диоксид).

Лечението включва спиране на отключващите агенти (енфлуран), приложение на интравенозен дантролен и прилагане на поддържаща терапия. Такава терапия включва енергични усилия за възстановяване на телесната температура до нормална, респираторна и циркулаторна подкрепа, както е показано, и овладяване на електролитно-течно-киселинно-алкално разстройство. Бъбречна недостатъчност може да се появи по-късно и потокът на урина трябва да се поддържа, ако е възможно.

Тъй като нивата на анестезия могат да се променят лесно и бързо, трябва да се използват само изпарители, произвеждащи предвидими концентрации. Хипотонията и респираторният обмен могат да служат като ръководство за дълбочината на анестезията. Дълбоките нива на анестезия могат да предизвикат изразена хипотония и респираторна депресия.

Когато е известно, че предишна експозиция на халогениран анестетик е била последвана от данни за необяснима чернодробна дисфункция, трябва да се обмисли употребата на агент, различен от енфлуран.

Лабораторни изследвания

Задържането на бромсулталеин е леко повишено следоперативно в някои случаи. Това може да е свързано с ефекта от операцията, тъй като продължителната анестезия (5 до 7 часа) при хора доброволци не води до повишаване на бромсулталеин. Има известно повишение на глюкозата и броя на белите кръвни клетки по време на операцията. При пациенти с диабет трябва да се има предвид повишаване на глюкозата.

Други

Eнфлурантрябва да се използва с повишено внимание при пациенти, които по силата на медицинска или лекарствена история могат да се считат за по-податливи на кортикална стимулация, произведена от лекарството.

Eнфлуран, подобно на някои други инхалационни анестетици, може да реагира с абсорбенти на изсушен въглероден диоксид (CO2), за да произведе въглероден оксид, което може да доведе до повишени нива на карбоксихемоглобин при някои пациенти. Докладите за случаи предполагат, че бариевата хидроксидна вар и натриевата вар се изсушават, когато свежи газове преминават през контейнера на абсорбера на CO2 при високи скорости на потока в продължение на много часове или дни. Когато клиницист подозира, че абсорбентът на CO2 може да е изсъхнал, той трябва да бъде заменен преди прилагането на енфлуран.

Бременност и кърмене

Енфлуран е тератогенен при мишки, но не и при плъхове. Няма съобщения за употребата му в началото на бременността при хора. Липсата на човешки опит по време на формирането на органи изключва оценката на риска от структурни аномалии. Освен това общата анестезия обикновено включва използването на множество фармакологични агенти. Въпреки че не е наблюдавана тератогенност при други халогенирани общи анестетици, само халотан има данни за експозиция при хора през първия триместър. Възможната репродуктивна токсичност (спонтанен аборт и безплодие) от професионална експозиция на халогенирани общи анестетици не е адекватно проучена.

Въпреки че енфлуран е прилаган по време на раждането и самото раждане, ефектите от тази експозиция върху бебето, което започва да суче веднага след раждането, не са описани. Енфлуран вероятно се екскретира в коластрата и млякото, както предполага присъствието му в кръвта на майката и ниското молекулно тегло на анестетика (приблизително 185 грама/мол), но токсичният потенциал на това излагане на кърмачето е неизвестен. Въпреки това рискът за кърмачето от излагане на енфлуран чрез млякото вероятно е много нисък, тъй като въпреки липсата на информация се очаква нивата на енфлуран, екскретирани в кърмата, да бъдат незначителни, поне по-малко теоретично, в зависимост от неговия фармакокинетичен профил.

Нежелани лекарствени реакции

Клинично, енфлуран предизвиква свързано с дозата потискане на контрактилитета на миокарда със свързано намаление на миокардната кислородна консумация. Между 2% и 5% от инхалираната доза се окислява в черния дроб, произвеждайки флуоридни йони и дифлуорометокси-дифлуороцетна киселина. Това е значително по-високо от метаболизма на неговия структурен изомер изофлуран.

Енфлуран също понижава прага за гърчове и особено не трябва да се използва при хора с епилепсия. Както всички мощни инхалаторни анестетици, той е известен отключващ фактор за злокачествена хипертермия.

Подобно на другите мощни средства за инхалиране, той отпуска матката при бременни жени, което е свързано с повече кръвозагуба при раждане или други процедури върху бременната матка.

Остарелият (като анестетик) агент метоксифлуран има нефротоксичен ефект и причинява остро бъбречно увреждане, което обикновено се дължи на освобождаването на флуорни йони от неговия метаболизъм. Енфлуран се метаболизира по подобен начин, но освобождаването на флуорид води до по-ниско плазмено ниво и свързаната с енфлуран бъбречна недостатъчност изглежда необичайна, ако изобщо се наблюдава.

Други нежелани реакции, които могат да се проявят при употребата на енфлуран са:

• Злокачествена хипертермия.
• Двигателната активност, илюстрирана с движения на различни мускулни групи и/или припадъци, може да се наблюдава при дълбоки нива на анестезия или леки нива с хипокапния.
• Има съобщения за хипотония, респираторна депресия и хипоксия.
• Има съобщения за аритмии, треперене, гадене и повръщане.
• Наблюдавано е повишаване на броя на белите кръвни клетки.
• Леко, умерено и тежко чернодробно увреждане, включително чернодробна недостатъчност, рядко може да последва анестезия с енфлуран. Серумните трансаминази могат да бъдат повишени и да се открият хистологични данни за увреждане. Хистологичните промени не са нито уникални, нито последователни. В няколко от тези случаи не е било възможно да се изключи енфлуран като причина или като допринасяща причина за увреждане на черния дроб. Честотата на необяснима хепатотоксичност след прилагане на енфлуран е неизвестна, но изглежда рядка и не зависи от дозата.

Предозиране

LD50 на енфлуран при плъхове е 14000 ppm/3 час при вдишване. В литературата има ограничена информация за предозиране с енфлуран. Очакват се хепатотоксичност, кардиотоксичност, нефротоксичност и невротоксичност. Един доклад в литературата за предозиране с енфлуран описва случайно фатално предозиране при 21-годишен мъж. Около 72 часа след смъртта, големи количества енфлуран са открити в мозък, кръв и подкожни мазнини.

Лекарствени взаимодействия

Действието на недеполяризиращите релаксанти се усилва от енфлуран. Трябва да се използват по-малко от обичайните количества от тези лекарства. Ако се дават обичайните количества недеполяризиращи релаксанти, времето за възстановяване от невромускулна блокада ще бъде по-дълго в присъствието на енфлуран, отколкото когато се използват халотан или азотен оксид с балансирана техника.

Фармакологични характеристики

Енфлуран бързо предизвиква анестезия чрез стимулиране на инхибиторните невронни канали и инхибиране на възбуждащите нервни канали. Мускулната релаксация, заглушаването на фарингеалните и ларингеалните рефлекси и понижаването на кръвното налягане са някои от основните фармакодинамични ефекти на това лекарство. Енфлуран също така намалява контрактилитета на сърдечния мускул.

Високите концентрации на енфлуран могат да доведат до отпускане на матката и да увеличат риска от маточно кървене по време на раждането. Редки, но клинично значими повишения на ALT могат да показват хепатотоксичност от употребата на енфлуран. При някои чувствителни пациенти енфлуранът може да причини злокачествена хипертермия.

Механизмът на действие на енфлуран не е напълно установен. Изследвания върху плъхове показват, че енфлуран се свързва с GABAA и глициновите рецептори, причинявайки депресивни ефекти във вентралния неврален рог. Докладвано е, че 30% от потискащите централната нервна система ефекти върху гръбначния мозък след прилагане на енфлуран се причиняват от (GABA-A) рецептора, докато свързването с глициновите рецептори е отговорно за около 20% от потискащите ефекти. Значението на тези открития за хората не е известно. Други проучвания са открили, че енфлуран се свързва с калциевите канали в сърдечния саркоплазмен ретикулум, причинявайки кардиодепресантни ефекти. Други проучвания подкрепят, че това лекарство потенцира глициновите рецептори, което води до потискащи централната нервна система ефекти.

Енфлуран се абсорбира бързо в кръвообращението през белите дробове. Минималната алвеоларна концентрация на кислород е 1,68%.

Енфлуран се разпространява в мозъка, кръвта и подкожната мастна тъкан.

Свързването на енфлуран с плазмените протеини е 97%.

Енфлуран се метаболизира от ензима CYP2E1 в черния дроб, за да се произведат неорганични флуоридни йони, основният метаболит на метаболизма на енфлуран. Една препратка показва, че енфлуран се елиминира само 2-5% след окислителен метаболизъм в черния дроб, но по-нови данни сочат, че около 9% се елиминират чрез чернодробно окисление.

Метаболизмът представлява 5-9% от елиминирането на енфлуран, което понякога причинява нефротоксичност. Счита се, че отделянето през кожата е минимално.

Дозировка

Трябва да се знае концентрацията на енфлуран, доставяна от изпарител по време на анестезия. Това може да се постигне чрез използване на:

• изпарители, калибрирани специално за енфлуран
• изпарители, от които доставените потоци могат лесно и лесно да бъдат изчислени

Хирургична анестезия

Индукцията може да се постигне с помощта на енфлуран самостоятелно с кислород или в комбинация със смеси кислород-азотен оксид. При тези условия може да възникне известно вълнение. Ако трябва да се избегне възбуда, трябва да се използва хипнотична доза от краткодействащ барбитурат за предизвикване на безсъзнание, последвано от смес от енфлуран. Като цяло, вдишвани концентрации от 2,0 до 4,5% енфлуран предизвикват хирургична анестезия за 7 до 10 минути.

Поддръжка на анестезия

Хирургичните нива на анестезия могат да се поддържат с 0,5 до 3,0% енфлуран. Поддържащите концентрации не трябва да надвишават 3,0%. Ако е необходима допълнителна релаксация, могат да се използват допълнителни дози мускулни релаксанти. Предпочита се вентилация за поддържане на напрежението на въглеродния диоксид в артериалната кръв в диапазона от 35 до 45 mm Hg. Хипервентилацията трябва да се избягва, за да се сведе до минимум възможното възбуждане на ЦНС.

Нивото на кръвното налягане по време на поддържането е обратна функция на концентрацията на енфлуран при липса на други усложняващи проблеми. Прекомерното намаление (освен ако не е свързано с хиповолемия) може да се дължи на дълбочината на анестезията и в такива случаи трябва да се коригира чрез облекчаване на нивото на анестезията.

Аналгезия

Енфлуран 0,25 до 1,0% осигурява аналгезия при вагинално раждане, равна на тази, произведена от 30 до 60% азотен оксид. Тези концентрации обикновено не предизвикват амнезия.

Цезарово сечение

Енфлуран обикновено трябва да се прилага в концентрация от 0,5 до 1,0% като допълнение към други общи анестетици.

Заглавно изображение: CCO Public domain