вемурафениб (vemurafenib) | ATC L01XE15

Вемурафениб е лекарство от групата на протеин киназните инхибитори, което се използва при лечението на злокачествен меланом като палиативна терапия за удължаване на преживяемостта в нелечим стадий на заболяването. Одобрение в ЕС съществува от 2012 година. Вемурафениб е разработен от Roche и Plexxikon. Plexxikon е закупен от Daiichi-Sankyo през април 2011 година, така че тези две компании вече предлагат на пазара вемурафениб заедно.

Показания

Семейството киназни протеини, което включва MAP, RAS, RAF, MEK и ERK, играе важна роля в регулирането на вътреклетъчните и извънклетъчните сигнални пътища, които контролират клетъчния растеж, диференциация, трансформация и програмирана смърт (апоптоза). В нормална клетъчна линия тези кинази работят съответно в каскада от фосфорилиране и дефосфорилиране, когато се стимулират от растежни фактори и в крайна сметка водят до регулиране на клетъчния растеж и пролиферация по организиран начин. Въпреки това, ако гените, кодиращи тези кинази, имат мутации, това може да доведе до неинхибиран непрекъснат растеж на клетката, което се проявява клинично чрез образуване на рак.

Семейството на бързо ускорените фибросаркоми (RAF) е описано за първи път през 1983 година и е наречено така поради ролята си в индуцирането на фибросаркома при определени модели на мишки. Фамилията RAF има три различни изоформи (ARAF, BRAF и CRAF), които имат различни, независими гени, кодиращи всяка от тях. B-RAF за първи път попада в светлината на прожекторите от клинично значение през 2002 година, когато се съобщава, че неговите мутации присъстват в 66% от злокачествените меланоми, а в други проучвания е установено, че мутациите на BRAF могат да достигнат до 80%. По-късно е установено, че BRAF мутации присъстват в 40-70% от папиларните карциноми на щитовидната жлеза, а също и при колоректален рак, хепатоцелуларен карцином и приблизително 100% от клетките на косматоклетъчна левкемия. Нещо повече, мутациите на BRAF са свързани с по-агресивно злокачествено поведение с повишена смъртност, когато присъстват в туморните клетки.

Най-честата активираща мутация в BRAF е заместването на глутаминова киселина с валин в аминокиселинен кодон 600 (мутация V600E), а по-рядко е V600K, което е заместването на лизин с валин. В клиничната практика няколко лекарства, които инхибират BRAF, са одобрени за лечение на злокачествен меланом с положителни BRAF мутации. Тези лекарства не са показали подобна ефикасност при други видове рак, съдържащи BRAF мутация, различни от злокачествен меланом. Първият инхибитор на BRAF, който влиза в клинична употреба, е вемурафениб.

Вемурафениб е одобрен чрез изпитвания BRIM (фаза I, II, III), след като показва повишена обща преживяемост и преживяемост без прогресия при изследвани пациенти със злокачествен меланом с BRAF V600E положителна мутация. Фаза I BRIM установи оптималната доза от лекарството, за която е установено, че е 960 милиграма два пъти дневно, приемани перорално. Проучването Фаза II BRIM показва общ процент на отговор от 53%, вариращ между частичен и пълен отговор, а средната продължителност на отговора е 6,7 месеца. И накрая, изпитването фаза III BRIM е многоцентрово рандомизирано контролирано проучване за сравняване на ефикасността на вемурафениб спрямо дакарбазин, който е стандартът за лечение на метастатичен меланом. Проучването установява повишена обща преживяемост и преживяемост без прогресия в рамото, лекувано с вемурафениб спрямо дакарбазин. Това обаче е объркано от преминаването от групата на дакарбазин към вемурафениб по време на междинен анализ, който показа по-висока ефикасност и степен на отговор в рамото, лекувано с BRAF инхибитор (вемурафениб). В крайна сметка, евентуалният статистически анализ, който отчита това кръстосване, все още показва по-благоприятен отговор с вемурафениб при пациенти с меланом в стадий IIIC и IV с BRAF V600E мутация и води до одобрение на лекарството от FDA през август 2011 година.

Показания, обозначени с FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ)

• Метастатичен и неоперабилен меланом с V600 мутация
• Болест на Ердхайм-Честър (нелангерхансово хистиоцитно разстройство)

Показания, които не са маркирани от FDA

• Метастатичен и неоперабилен меланом с BRAF V600K
• Рефрактерен недребноклетъчен белодробен карцином BRAF V600 мутация

Противопоказания

Вемурафениб е противопоказан при свръхчувствителност към лекарството, тежко увреждане на черния дроб и бъбреците, синдром на удължен QT интервал, бременност и кърмене, както и в детска и юношеска възраст. Не се препоръчва употребата на вемурафениб със силни или умерени инхибитори на CYP3A.

Предупреждения и предпазни мерки

Преди да приемат вемурафениб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден от валидиран тест. Ефикасността и безопасността на вемурафениб не са убедително установени при пациенти с тумори, експресиращи редки BRAF мутации, различни от V600E и V600K. Вемурафениб не трябва да се използва при пациенти с див тип BRAF малигнен меланом.

Реакция на свръхчувствителност

Сериозни реакции на свръхчувствителност, включително анафилаксия, се съобщават във връзка с вемурафениб.Тежките реакции на свръхчувствителност може да включват синдром на Stevens-Johnson, генерализиран обрив, еритема или хипотония. При пациенти, получили тежки реакции на свръхчувствителност, лечението с вемурафениб трябва окончателно да се преустанови.

Кожни реакции

Тежки кожни реакции са докладвани в основното клинично изпитване при пациенти, приемащи вемурафениб, които включват редки случай на синдром на Stevens – Johnson и токсична епидермална некролиза. При постмаркетинговата употреба се съобщава за лекарствена реакция с еозинофилия и системни симптоми (DRESS) във връзка с вемурафениб.Пациенти, които са имали проява на тежки кожни реакции, трябва да спрат окончателно лечението с вемурафениб.

Потенциране на радиационна токсичност

Съобщавани са случаи на късни токсични прояви след облъчване и радиационна свръхчувствителност при пациенти, лекувани с йонизиращо лъчение преди, по време на или след лечение с вемурафениб.Повечето случаи по същество засягат кожата, но някои случаи, свързани с вътрешните органи, са имали летален изход. Вемурафениб трябва да се използва с повишено внимание, когато се прилага едновременно или след лъчетерапия.

Удължаване на QT интервала

Зависещо от експозицията удължаване на QT интервала е наблюдавано при едно неконтролирано, открито клинично проучване фаза II при вече лекувани пациенти с метастазирал меланом. Удължаването на QT интервала може да доведе до повишен риск от вентрикуларни аритмии, включително torsade de pointes. Лечение с вемурафениб не се препоръчва при пациенти с електролитни отклонения (включително магнезий), които не могат да се коригират, синдром на удължения QT интервал или при пациенти, приемащи лекарствени продукти, за които е известно, че удължават QT интервала. Електрокардиограмата (ЕКГ) и електролитите (включително магнезий) трябва да се проследяват при всички пациенти преди лечението с вемурафениб, след един месец от началото на лечението и след промяна на дозата. Препоръчва се допълнително мониториране, особено при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане, ежемесечно по време на първите 3 месеца от лечението и на всеки 3 месеца след това или по-често според клиничните показания.

Започване на лечение с вемурафениб не се препоръчва при пациенти с QTc над 500 милисекунди (ms). Ако по време на лечение QTc надхвърли 500 ms, лечението с вемурафениб трябва да се прекъсне временно, електролитните отклонения (включително магнезий) трябва да се коригират и сърдечните рискови фактори за удължаване на QT (например застойна сърдечна недостатъчност, брадиаритмии) трябва да се контролират. Лечението трябва да се поднови след намаляване на QTc под 500 ms и при по-ниска доза.

Очни реакции

Съобщавани са тежки очни реакции като увеит, ирит и оклузия на ретиналните вени. Рутинно пациентите трябва да се проследяват за очни реакции.

Кожен сквамозноклетъчен карцином (кСКК)

Има съобщения за случаи на кСКК (които включват тези, класифицирани като подвид кератоакантом или смесен кератоакантом) при пациенти, лекувани с вемурафениб.Препоръчва се на всички пациенти да се направи дерматологична оценка преди започване на терапията и те да се проследяват рутинно, докато се лекуват. Всички съмнителни кожни лезии трябва да се ексцизират, да се изпратят за дерматопатологична оценка и да се лекуват според местния стандарт за грижи. Предписващият лекар трябва да преглежда пациента всеки месец по време на и до 6 месеца след лечение за кСКК. Препоръчва се пациенти, които развият кСКК, да продължат лечението без коригиране на дозата. Мониторирането трябва да продължи 6 месеца след преустановяване на вемурафениб или до започване на друга антинеопластична терапия. Пациентите трябва да се инструктират да уведомяват своите лекари за появата на всякакви кожни промени.

Некожен сквамозноклетъчен карцином (не-кСКК)

Докладвани са случаи на не-кСКК по време на клиничните изпитвания, когато пациентите са приемали вемурафениб. Пациентите трябва да се подложат на преглед на главата и шията, състоящ се поне от визуално инспектиране на устната лигавица и палпация на лимфните възли преди започване на лечение и на всеки 3 месеца по време на лечението. Освен това, на пациентите трябва да се прави компютърна томография (КТ) на гръден кош преди и на всеки 6 месеца по време на лечението. Препоръчват се анален преглед и преглед на тазовите органи (за жени) преди и след края на лечението или когато е клинично показано. След преустановяване на вемурафениб, проследяването за не-кСКК трябва да продължи до 6 месеца или до започване на друга антинеопластична терапия. Абнормните находки трябва да се оценяват както е клинично показано.

Новопоявил се първичен меланом

Има съобщения за новопоявили се първични меланоми по време на клиничните изпитвания. Случаите са лекувани с ексцизия и пациентите са продължили лечението без коригиране на дозата. Трябва да се извършва проследяване за кожни лезии, както е посочено по-горе за кожен сквамозноклетъчен карцином.

Други злокачествени заболявания

Въз основа на механизма на действие, вемурафениб може да причини прогресия на тумори, свързани с RAS мутации. Необходимо е внимателно обмисляне на ползите и рисковете преди прилагането на вемурафениб при пациенти с предшестващ или едновременно развиващ се тумор, свързан с RAS мутация.

Панкреатит

Съобщени са случаи на панкреатит при пациенти, лекувани с вемурафениб.Всяка необяснима коремна болка трябва да се изследва незабавно (включва измерване на серумното ниво на амилаза и липаза). Пациентите трябва да се проследяват много внимателно при възобновяване на лечението с вемурафениб след епизод на панкреатит.

Засягане на черния дроб

Има съобщения за чернодробно увреждане, включително случаи на тежко чернодробно увреждане с вемурафениб.Чернодробните ензими (трансаминази и алкална фосфатаза) и билирубин трябва да се измерват преди започване на лечение и да се проследяват ежемесечно по време на лечението или според клиничните показания. Лабораторните отклонения трябва да се коригират с намаляване на дозата, прекъсване или преустановяване на лечението.

Бъбречна токсичност

При приложението на вемурафениб се съобщава за бъбречна токсичност, варираща от повишение на серумния креатинин до остър интерстициален нефрит и остра тубулна некроза. Серумният креатинин трябва да се измери преди започване на лечение и да се проследява по време на лечението според клиничните показания.

Чернодробно увреждане

Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с чернодробно увреждане. Пациентите с леко чернодробно увреждане, дължащо се на чернодробни матастази, без хипербилирубинемия, могат да се проследяват според общите препоръки. Налични са само много ограничени данни при пациенти с умерено до тежко чернодробно увреждане. При такива пациенти може да има повишена експозиция. Това налага внимателно мониториране, особено след първите няколко седмици на лечение, тъй като след продължителен период (няколко седмици) може да настъпи кумулиране. Освен това през първите три месеца се препоръчва ежемесечен ЕКГ контрол.

Бъбречно увреждане

Не е необходимо коригиране на началната доза при пациенти с леко или умерено бъбречно увреждане. Има само ограничени данни при пациенти с тежко бъбречно увреждане. Вемурафениб трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с тежко бъбречно увреждане и пациентите трябва да бъдат строго мониторирани.

Фоточувствителност

Съобщава се за лека до тежка фоточувствителност при пациенти, които са получавали вемурафениб по време на клиничните проучвания. Всички пациенти трябва да се съветват да избягват излагане на слънце, докато приемат вемурафениб. Докато приемат лекарствения продукт, пациентите трябва да се съветват да носят защитно облекло и да използват широкоспектърни UVA/UVB слънцезащитни средства и балсам за устни (слънцезащитен фактор над 30), когато са навън, за да се предпазят от слънчево изгаряне. При фоточувствителност от степен 2 (непоносима) или по-голяма се препоръчва промяна на дозата.

Kонтрактура на Dupuytren и плантарна фасциална фиброматоза

Има съобщения за случаи на контрактура на Dupuytren и плантарна фасциална фиброматоза при употреба на вемурафениб. Повечето случаи са степен 1 или 2, съобщават се обаче също и тежки, инвалидизиращи случаи на контрактура на Dupuytren. Събитията трябва да се овладеят с намаляване на дозата, временно прекъсване или преустановяване на лечението.

Ефекти на вемурафениб върху други лекарствени продукти

Вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на лекарства, метаболизиращи се предимно чрез CYP1A2 и да понижи плазмената експозиция на лекарства, метаболизиращи се предимно чрез CYP3A4, включително перорални контарцептиви. Преди едновременно лечение с вемурафениб, трябва да се има предвид коригиране на дозата на лекарствени продукти, които се метаболизират предимно чрез CYP1A2 или CYP3A4, въз основа на тяхната терапевтична ширина. Необходимо е повишено внимание и обмисляне на допълнително проследяване на INR (Международно нормализирано съотношение), когато вемурафениб се използва едновременно с варфарин.

Вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на лекарствени продукти, които са субстрати на P-gp. Необходимо е повишено внимание и може да се обмисли намаляване на дозата и/или допълнително проследяване на кръвните нива на лекарствени продукти с тесен терапевтичен индекс (NTI), които са субстрати на P-gp (например дигоксин, дабигатран етексилат, алискирен), ако тези лекарствени продукти се използват едновременно с вемурафениб.

Ефект на други лекарствени продукти върху вемурафениб

Фармакокинетиката на вемурафениб може да се повлияе от лекарства, които инхибират или оказват въздействие върху Р – гликопротеин P-gp (например верапамил, кларитромицин, циклоспорин, ритонавир, хинидин, дронедарон, амиодарон, итраконазол, ранозалин). Трябва да се избягва едновременното приложение на мощни индуктори на P-gp, глюкуронирането, CYP3A4 (например рифампицин, руфабутин, карбамазепин, фенитоин, или жълт кантарион), когато е възможно. Трябва да се обмисли алтернативно лечение с по-малък индуциращ потенциал, за да се поддържа ефикасността на вемурафениб.

Бременност и кърмене

Няма данни за употребата на вемурафениб при бременни жени. Вемурафениб не показва данни за тератогенност върху ембриони/фетуси на плъхове или зайци. В проучванията с животни е установено, че вемурафениб преминава през плацентата. Вемурафениб не трябва да се прилага при бременни жени, освен ако възможната полза за майката надхвърля евентуалния риск за плода.

Не е известно дали вемурафениб се екскретира в кърмата при човека. Не може да се изключи риск за новородените/кърмачетата. Трябва да се вземе решение дали да се спре кърменето, или да се преустанови терапията с вемурафениб, като се има предвид ползата от кърменето за детето и ползата от терапията за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Най-честите нежелани реакции, наблюдавани при употребата на вемурафениб, са кожни прояви, които включват, но не се ограничават до неспецифични макулопапулозни изригвания, хиперкератоза и фоточувствителност, особено при лъчева терапия.

Едно от най-значимите кожни нежелани събития при употребата на вемурафениб е ракът на кожата, включително плоскоклетъчен карцином и кератоакантом в приблизително до 30% от случаите и, по-рядко, развитието на нов първичен меланом. Този нежелан ефект обикновено се развива в рамките на седмици след започване на лечението и се управлява медицински с хирургична резекция без прекъсване на BRAF инхибиторите. Също така, развитието на вторичен меланом може да се случи по време на терапията и се дължи на парадоксалното активиране на MAP киназния път, а клиничните изпитвания показват, че комбинацията от BRAF инхибитори с MEK инхибитори се свързва с намален риск от кожни тумори, но повече кожни странични ефекти.

Други нежелани реакции включват хепатотоксичност, особено когато се използва при имунотерапия, удължаване на QT интервала, артралгия и диария.

Предозиране

Може да се наложи коригиране на дозата на лекарството в зависимост от тежестта на токсичните реакции.

Стандартната доза е 960 милиграма два пъти дневно и може да бъде намалена до 720 милиграма два пъти дневно, ако токсичността се появи за първи път. Необходимо е допълнително намаляване на дозата, ако токсичността се повтори за втори път и с висока степен на токсичност, с препоръки за намаляване на дозата до 480 милиграма два пъти дневно и дози, по-ниски от тази, са терапевтично неактивни.

Лекарствени взаимодействия

Ефекти на вемурафениб върху субстрати на CYP

Вемурафениб е умерен CYP1A2 инхибитор. Многократни дози вемурафениб 960 милиграма два пъти дневно повишават C max и AUC inf на единична доза тизанидин 2 милиграма (чувствителен субстрат на CYP1A2) приблизително съответно 2,2 пъти (средно геометрично съотношение, в границите на 0,7-4,9 пъти) и 4,7 пъти (средно геометрично съотношение, в границите на 0,9-16 пъти). В друго клинично изпитване при едновременно приложение на единична доза кофеин след многократно прилагане на вемурафениб в продължение на 15 дни се наблюдава повишение средно 2,6 пъти (максимално до 10 пъти) на плазмената експозиция на кофеин след лечение с вемурафениб.По този начин вемурафениб може да повиши плазмената експозиция на вещества, които се метаболизират предимно чрез CYP1A2 (например агомелатин, алосетрон, дулоксетин, мелатонин, рамелтеон, такрин, тизанидин, теофилин) и може да се обмисли намаляване на дозата, ако е клинично показано.

Наблюдавана е индукция на CYP3A4 в клинично изпитване при едновременно приложение на единична доза мидазолам след многократно прилагане на вемурафениб в продължение на 15 дни. Това води до намаление със средно 39 % (максимално до 80 %) на плазмената експозиция на мидазолам след лечение с вемурафениб.

Вемурафениб може да понижи плазмената експозиция на вещества, които се метаболизират предимно чрез CYP3A4. Въз основа на това ефикасността на контрацептивните таблетки, метаболизиращи се чрез CYP3A4, използвани едновременно с вемурафениб, може да бъде намалена. Може да се обмисли корекция на дозата на субстратите на CYP3A4 с тесен терапевтичен прозорец, ако е клинично показано. Леко индуциране на CYP2B6 от вемурафениб е наблюдавано in vitro при концентрация на вемурафениб 10 μМ. Все още не е известно дали вемурафениб при плазмено ниво 100 μМ, наблюдавано при пациенти в стационарно състояние (приблизително 50 μg/ml), може да понижи плазмените концентрации на едновременно приложени CYP2B6 субстрати, например бупропион.

При едновременно приложение на единична доза варфарин след многократно прилагане на вемурафениб в продължение на 15 дни, някои пациенти показват повишена експозиция на варфарин (средно 18 %). Трябва да се внимава, когато вемурафениб се прилага едновременно с варфарин (CYP2C9) при пациенти с меланом.

Вемурафениб инхибира CYP2C8 in vitro. Значението in vivo на този ефект не е известно, но не може да се изключи риск с клинично значение при едновременното приложение със субстрати на CYP2C8. Поради дългия полуживот на вемурафениб, пълният му инхибиторен ефект върху съпътстващия лекарствен продукт не трябва да се изследва преди осмия ден на лечението с вемурафениб.След лечение с вемурафениб е необходим период на очистване най-малко 8 дни преди започване на следващо лечение.

Лъчетерапия

Съобщава се за потенциране на токсичността на лъчетерапията при пациенти, получаващи вемурафениб. В повечето случаи, пациентите са получавали схеми на лъчетерапия, по-големи или равни на 2 Gy/ден (хипофракционирани схеми).

Взаимодействие на вемурафениб с лекарствените транспортни системи

Проучвания in vitro показват, че вемурафениб е инхибитор на ефлуксните транспортери P-гликопротеин (P-gp) и протеина на резистентност на рак на гърдата (BCRP). Клинично проучване за лекарствените взаимодействия показва, че многократното перорално приложение на вемурафениб (960 милиграма два пъти дневно) увеличава експозицията на единична перорална доза на субстрата на P-gp дигоксин с приблизително 1,8 и 1,5 пъти съответно за AUC last и Cmax на дигоксин.

Необходимо е повишено внимание при приложение на вемурафениб едновременно със субстрати на P-gp (например алискирен, амбризентан, колхицин, дабигатран етексилат, дигоксин, еверолимус, фексофенадин, лапатиниб, маравирок, нилотиниб, позаконазол, ранолазин, сиролимус, ситаглиптин, талинолол, топотекан) и да се обмисли намаляване на дозата на съпътстващия лекарствен продукт, ако е клинично показано. Да се обмисли допълнително проследяване на лекарственото ниво на лекарствените продукти субстрати на P-gp с тесен терапевтичен индекс (NTI) (например дигоксин, дабигатран етексилат, алискирен).

Ефектите на вемурафениб върху лекарствени продукти, които са субстрати на BCRP не са известни. Не може да се изключи фактът, че вемурафениб може да повиши експозицията на лекарства, които се транспортират от BCRP (например метотрексат, митоксантрон, розувастатин). Много лекарствени продукти за лечение на рак са субстрати на BCRP и поради това съществува теоретичен риск за взаимодействие с вемурафениб.Възможният ефект на вемурафениб върху други транспортери до момента не е известен.

Ефекти на едновременно прилагани лекарства върху вемурафениб

Проучвания in vitro предполагат, че метаболизирането чрез CYP3A4 и глюкуронирането са отговорни за метаболизма на вемурафениб. Изглежда, че билиарната екскреция е друг важен път за елиминиране. Няма клинични данни, показващи ефекта на силните инхибитори на активността на CYP3A4 и/или транспортните протеини върху експозицията на вемурафениб. Вемурафениб трябва да се използва с повишено внимание в комбинация с мощни инхибитори на CYP3A4, глюкуронирането и/или транспортните протеини (например ритонавир, сакинавир, телитромицин, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, посаконазол, нефазодон, атазанавир).

Едновременното приложение на мощни индуктори на P-gp, глюкуронирането и/или CYP3A4 (например рифампицин, рифабутин, карбамазепин, фенитоин или жълт кантарион) може да доведе до субоптимална експозиция на вемурафениб и трябва да се избягва.

Проучвания in vitro показват, че вемурафениб е субстрат на ефлуксните транспортери P-gp и BCRP. Ефектите на P-gp и BCRP индукторите и инхибиторите върху експозицията на вемурафениб не са известни. Не може да се изключи, че фармакокинетиката на вемурафениб може да се повлияе от лекарства, които въздействат на P-gp (например верапамил, циклоспорин, ритонавир, хинидин, итраконазол) или на BCRP (например циклоспорин, гефитиниб). До момента не е известно дали вемурафениб е субстрат и на други транспортни протеини.

Фармакологични характеристики

Вемурафениб е синтетично лекарство, което принадлежи към групата на протеин тирозин киназните инхибитори. Механизмът на действие на лекарството се състои в инхибиране на ензима серин-треонин киназа, кодиран от гена BRAF. Това води до инхибиране на клетъчната пролиферация, причинена от мутация в BRAF гена, което причинява активиране на туморния растеж. Вемурафениб се използва за лечение на неоперабилен метастатичен меланом с BRAF генна мутация. Лекарството увеличава продължителността на живота при пациенти с меланом с BRAF генна мутация. Тъй като вемурафениб може постепенно да развие резистентност към лекарството, той може да се използва в комбинация с MEK инхибитора кобиметиниб.

Вемурафениб се абсорбира бавно и добре след перорално приложение, абсолютната бионаличност на лекарството е средно 64%. Максималната концентрация на вемурафениб в кръвта се достига в рамките на 4 часа след приема на лекарството. Вемурафениб се свързва почти напълно (99%) с протеините на кръвната плазма. Лекарството преминава през плацентарната бариера, няма данни за екскреция в кърмата. Вемурафениб се метаболизира в черния дроб с образуването на предимно неактивни метаболити. Лекарството се екскретира главно с изпражненията, както под формата на метаболити, така и в непроменена форма. Полуживотът на вемурафениб е 51,6 часа, като това време може да се увеличи при пациенти с тежка чернодробна дисфункция.

Дозировка

Вемурафениб е за перорално приложение. Таблетките трябва да се поглъщат цели с вода. Те не трябва да се дъвчат или разчупват.

Лечението с вемурафениб трябва да се започва и провежда под наблюдението на квалифициран лекар с опит в използването на противоракови лекарствени продукти. Преди да приемат вемурафениб, пациентите трябва да имат положителен за BRAF V600 мутация туморен статус, потвърден от валидиран тест.

Препоръчителната доза вемурафениб е 960 милиграма (четири таблетки от 240 милиграма) два пъти дневно (еквивалентна на обща дневна доза от 1 920 милиграма). Вемурафениб може да се приема със или без храна, но винаги по един и същи начин два пъти дневно, както и да се избягва приема му на гладен стомах.

Лечението с вемурафениб трябва да продължи до прогресия на заболяването или до развитието на неприемлива токсичност.

Заглавно изображение: CCO Public domain