трабектедин (trabectedin) | ATC L01CX01

Трабектедин е противотуморно химиотерапевтично лекарство за лечение на напреднал сарком на меките тъкани и рак на яйчниците.

Трабектедин, наричан още ЕТ-743 по време на разработването си, е противотуморен агент с морски произход, открит в карибската ципеста Ecteinascidia turbinata и сега произведен синтетично. Трабектедин има уникален механизъм на действие. Той се свързва с малката бразда на ДНК, пречейки на клетъчното делене и процесите на генетична транскрипция и механизмите за възстановяване на ДНК. Одобрен е за употреба в Европа, Русия и Южна Корея за лечение на напреднал сарком на меките тъкани. В момента се оценява за лечение на рак на гърдата, рак на простатата, в допълнение към педиатрични саркоми. Както Европейската комисия, така и Администрацията по храните и лекарствата на САЩ (FDA) одобряват трабектедин като лекарство сирак при саркоми на меките тъкани и рак на яйчниците. На 23 октомври 2015 година FDA одобри трабектедин за лечение на специфични саркоми на меките тъкани.

Показания

Показан за лечение на напреднал сарком на меките тъкани при пациенти, рефрактерни или неподходящи за химиотерапия с антрациклин или ифосфамид в Европа, Русия и Южна Корея. Одобрен за статут на лекарство сирак от FDA на САЩ за лечение на саркоми на меките тъкани и рак на яйчниците. Трабектедин е изследван за употреба/лечение при рак/тумори (неуточнени), рак на стомаха, рак на яйчниците, педиатрични показания, саркома и солидни тумори.

Противопоказания

• Свръхчувствителност към трабектедин.
• Едновременна сериозна или неконтролирана инфекция.
• Комбинация с ваксина срещу жълта треска.
• Кърмене.

Бременност и кърмене

Няма достатъчно клинични данни за експозиция по време на бременност. Въпреки това, въз основа на известния му механизъм на действие, трабектедин може да причини сериозни вродени дефекти, когато се прилага по време на бременност. Трабектедин преминава през плацентата, когато се прилага на бременни плъхове. Трабектедин не трябва да се използва по време на бременност. Ако по време на лечението настъпи бременност, пациентката трябва да бъде информирана за потенциалния риск за плода и да бъде внимателно наблюдавана. Ако трабектедин се използва в края на бременността, потенциалните нежелани реакции трябва да се наблюдават внимателно при новородените.

Жените с детероден потенциал трябва да използват ефективна контрацепция по време на лечението и 3 месеца след това и незабавно да информират лекуващия лекар, ако настъпи бременност. Ако по време на лечението настъпи бременност, трябва да се обмисли възможността за генетично консултиране.

Не е известно дали трабектедин се екскретира в кърмата. Екскрецията на трабектедин в млякото не е проучвана при животни. Кърменето е противопоказано по време на лечението и 3 месеца след това.

Предупреждения и предпазни мерки

Чернодробно увреждане

Пациентите трябва да отговарят на специфични критерии за параметрите на чернодробната функция, за да започнат лечение с трабектедин. Тъй като системната експозиция е средно приблизително удвоена поради чернодробно увреждане и следователно рискът от токсичност може да се повиши, пациентите с клинично значими чернодробни заболявания, като активен хроничен хепатит, трябва да бъдат внимателно наблюдавани и дозата коригирани, ако е необходимо. Пациенти с повишени нива на серумен билирубин не трябва да се лекуват с трабектедин.

Бъбречна недостатъчност

Креатининовият клирънс трябва да се проследява преди и по време на лечението. Монотерапията с трабектедин и комбинираните режими не трябва да се използват при пациенти с креатининов клирънс под 30 милилитра/минута и под 60 милилитра/минута съответно.

Неутропения и тромбоцитопения

Много често се съобщава за неутропения и тромбоцитопения степен 3 или 4, свързани с терапията с трабектедин. Трябва да се направи пълна кръвна картина, включително диференциален брой и брой на тромбоцитите извършва се на изходно ниво, седмично за първите два цикъла и след това веднъж между циклите. Пациентите, които развият треска, трябва незабавно да потърсят медицинска помощ. Ако това се случи, незабавно трябва да започне активна поддържаща терапия.

Трабектедин не трябва да се прилага при пациенти с изходен брой неутрофили под 1 500 клетки/кубичен милиметър и брой на тромбоцитите под 100 000 клетки/кубичен милиметър. При тежка неутропения, продължаващи повече от 5 дни или свързани с треска или инфекция, се препоръчва намаляване на дозата.

Гадене и повръщане

Антиеметична профилактика с кортикостероиди като дексаметазон трябва да се прилага на всички пациенти. Трабектедин не трябва да се използва при пациенти с креатин фосфокиназа (CPK) над 2,5 x ULN. Рабдомиолиза се съобщава не често, обикновено във връзка с миелотоксичност, тежки отклонения в чернодробните функционални тестове и/или бъбречна или мултиорганна недостатъчност. Поради това CPK трябва да се проследява внимателно, когато пациентът може да изпита някое от тези токсични ефекти или мускулна слабост или мускулна болка. Ако настъпи рабдомиолиза, трябва незабавно да се предприемат поддържащи мерки като парентерална хидратация, алкализиране на урината и диализа, както е посочено. Лечението с трабектедин трябва да се преустанови до пълното възстановяване на пациента.

Аномалии на чернодробния функционален тест

При повечето пациенти се съобщава за обратимо остро повишаване на аспартат аминотрансферазата (AST) и аланин аминотрансферазата (ALT). Трабектедин не трябва да се използва при пациенти с повишен билирубин. При пациенти с повишаване на AST, ALT и алкалната фосфатаза между циклите може да се наложи корекция на дозата.

Реакции на мястото на инжектиране

Силно се препоръчва използването на централен венозен достъп. Пациентите могат да развият потенциално тежка реакция на мястото на инжектиране, когато трабектедин се прилага през периферна венозна линия. Екстравазацията на трабектедин може да причини тъканна некроза, изискваща дебридман. Няма конкретен антидот за екстравазация на трабектедин.

Алергични реакции

По време на постмаркетинговия опит са докладвани реакции на свръхчувствителност с много редки случаи на фатален изход във връзка с приложението на трабектедин.

Сърдечна дисфункция

Пациентите трябва да се наблюдават за свързани със сърцето нежелани реакции или миокардна дисфункция. Може да възникне кардиомиопатия, включително сърдечна недостатъчност, застойна сърдечна недостатъчност, намалена фракция на изтласкване, диастолна дисфункция или дисфункция на дясната камера. Трябва да се преустанови лечението въз основа на тежестта на нежеланата реакция.

Синдром на нарушена капилярна пропускливост

Съобщавани са случаи на синдром на нарушена капилярна пропускливост (CLS) с трабектедин (включително случаи с фатален изход). Ако се развият симптоми на възможен CLS, като необясним оток с или без хипотония, лекуващият лекар трябва да преоцени нивото на серумния албумин. Бързото понижаване на нивото на серумния албумин може да е показателно за CLS. Ако диагнозата CLS бъде потвърдена след изключване на други причини, лекуващият лекар трябва да прекрати трабектедин и да започне лечение с CLS в съответствие с институционалните указания.

Нежелани лекарствени реакции

Повечето изследвания показват, че трабектедин има добър профил на безопасност и се понася добре от повечето пациенти. В едно проучване, включващо лечение на саркома, само 5% от пациентите се нуждаят от хоспитализация поради странични ефекти на лекарството. Установено е, че най-честите нежелани реакции, макар и по-рядко срещани в сравнение с други химиотерапевтични лекарства, са:

• гадене
• повръщане
• умора
• запек
• намален апетит
• диария
• периферен оток
• диспнея
• главоболие
• артралгия
• безсъние
• миалгия

Въпреки това, проучване на Европейската организация за изследване и лечение на рак (EORTC) подчертава хематологичната токсичност: неутропенията, тромбоцитопенията и анемията са основните дозоограничаващи фактори, но бързо обратими при спиране на лекарството. Същото проучване също подчертава хепатотоксичността, както се вижда от повишаването на трансаминазите при 35-45% от пациентите и от субклиничен холангит (42-63%), характеризиращ се с повишаване на алкалната фосфатаза и/или билирубина. Подобни данни идват от други изследвания.

Симптоми на предозиране

Има ограничени данни за ефектите от предозиране с трабектедин. Основните очаквани токсични ефекти са стомашно-чревни, потискане на костния мозък и чернодробна токсичност. Няма специфичен антидот наличен в момента за трабектедин. В случай на предозиране пациентите трябва да бъдат внимателно наблюдавани и при необходимост да се предприемат симптоматични поддържащи мерки.

Фармакологични характеристики

Трабектедин взаимодейства с малката бразда на ДНК и алкилира гуанина в позиция N2, която се огъва към голямата бразда. По този начин се смята, че лекарството засяга различни транскрипционни фактори, участващи в клетъчната пролиферация, особено чрез транскрипционно-свързаната нуклеотидна ексцизионна възстановителна система. Трабектединът блокира клетъчния цикъл във фазата G2, докато клетките във фазата G1 са най-чувствителни към лекарството. Той също така инхибира свръхекспресията на гена за мултилекарствена резистентност-1 (MDR-1), кодиращ P-гликопротеина, който е основен фактор, отговорен за клетките, развиващи резистентност към лекарства за рак. Смята се също, че агентът пречи на пътищата за възстановяване на нуклеотидната ексцизия на раковите клетки, което предполага, че може да бъде ефективен при лечението на много видове рак, включително меланом и саркома, както и рак на белите дробове, гърдата, яйчниците, ендометриума и простатата. В ход са клинични оценки при тези показания.

Фармакокинетиката на трабектедин се характеризира с бърза фаза на спад в края на инфузията и по-бавни експоненциални фази. Популационните фармакокинетични анализи предполагат, че фармакокинетиката на трабектедин е пропорционална на дозата (в дозовия диапазон от 0,024 до 1,8 милиграма/m2) и експозицията не зависи от времето. Не се наблюдава натрупване на трабектедин в плазмата при многократно приложение на всеки 3 седмици.

Свързването на трабектедин с човешките плазмени протеини е приблизително 97%, независимо от концентрациите на трабектедин, вариращи от 10 до 100 нанограма/милилитър. Стационарният обем на разпределение на трабектедин надхвърля 5000 литра.

Изчисленият среден (% коефициент на вариация) клирънс на трабектедин е 31,5 литра/час (50%), а крайният елиминационен полуживот е приблизително 175 часа.

CYP3A е преобладаващият CYP ензим, отговорен за чернодробния метаболизъм на трабектедин.

Трабектедин се метаболизира екстензивно с пренебрежимо малко непроменено лекарство в урината и изпражненията след приложение на трабектедин при хора.

При пациенти със солидни тумори, след 3-часова или 24-часова интравенозна инфузия на 14C-белязан трабектедин, 64% от общата приложена радиоактивна доза се открива за 24 дни, като 58% във фекалиите и 6% в урината.

Лекарствени взаимодействия

Едновременното приложение на трабектедин с кетоконазол, силен инхибитор на CYP3A, повишава системната експозиция на трабектедин с 66%. Трябва да се избягва използването на силни инхибитори на CYP3A (например перорален кетоконазол, итраконазол, позаконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, индинавир, лопинавир, ритонавир, боцепревир, нелфинавир, саквинавир, телапревир, нефазодон, кониваптан) при пациенти, приемащи трабектедин. Ако трябва да се използва силен инхибитор на CYP3A за краткосрочна употреба (по-малко от 14 дни), може да се приложи силния инхибитор на CYP3A 1 седмица след инфузията с трабектедин и трябва да се прекрати в деня преди следващата инфузия на трабектедин.

Едновременното приложение на трабектедин с рифампин, силен индуктор на CYP3A, намалява системната експозиция на трабектедин с 31%. Трябва да се избягва използването на силни индуктори на CYP3A (например рифампин, фенобарбитал, жълт кантарион) при пациенти, приемащи трабектедин.

Дозировка

Трабектедин трябва да се прилага под наблюдението на лекар с опит в прилагането на химиотерапия. Употребата му трябва да бъде ограничена до квалифицирани онколози или други здравни специалисти, специализирана в прилагането на цитостатици.

За лечение на сарком на меките тъкани препоръчваната доза е 1,5 милиграма/квадратен метър, приложена като интравенозна инфузия в продължение на 24 часа през централна венозна линия на всеки 21 дни (3 седмици), до прогресия на заболяването или неприемлива токсичност.

За лечение на рак на яйчниците трабектедин се прилага на всеки три седмици като 3-часова инфузия в доза от 1,1 милиграма/квадратен метър, веднага след пегилиран липозомен доксорубицин (PLD) 30 милиграма/квадратен метър. За да се сведе до минимум рискът от инфузионни реакции на PLD, началната доза се прилага със скорост не по-голяма от 1 милиграма/минута. Ако не се наблюдава реакция на инфузията, могат да се приложат последващи инфузии на PLD за период от 1 час. Всички пациенти трябва да получават кортикостероиди, например 20 милиграма дексаметазон интравенозно 30 минути преди PLD (в комбинирана терапия) или трабектедин (в монотерапия). Не само като антиеметична профилактика, но и защото изглежда осигурява хепатопротективни ефекти. При необходимост могат да се приложат допълнителни антиеметици.

Препоръчителната доза е 0,9 милиграма/квадратен метър при пациенти с умерено чернодробно увреждане (нива на билирубин над 1,5 пъти до 3 пъти над горната граница на нормата и AST и ALT по-малко от 8 пъти над горната граница на нормата). Не се прилага трабектедин на пациенти с тежко чернодробно увреждане (нива на билирубин над 3 пъти над горната граница на нормата).

Заглавно изображение: CCO Public domain