инклисиран (inclisiran) | ATC C10AX16

Инклисиран представлява иновативен хиполипидемичен лекарствен продукт от групата на малките интерфериращи РНК (siRNA) терапии. Той е насочен към понижаване на нивата на LDL-холестерола чрез потискане на синтеза на PCSK9 в хепатоцитите.

За разлика от моноклоналните антитела срещу PCSK9, инклисиран действа на ниво генна експресия, чрез РНК-интерференция и осигурява продължителен ефект след подкожно приложение само два пъти годишно след началната фаза.

В България е регистриран и наличен чрез специализирано предписване, с определени условия за достъп и реимбурсация при високорискови пациенти.

Показания

Инклисиран е предназначен за лечение на хиперхолестеролемия при възрастни пациенти с цел понижаване на LDL-холестерола и редукция на сърдечно-съдовия риск. Използва се като допълнение към стандартната липидопонижаваща терапия и немедикаментозните мерки.

Сред основните му терапевтични показания се включват:

• първична хиперхолестеролемия: хетерозиготна фамилна хиперхолестеролемия, нефамилна (полигенна) хиперхолестеролемия, при пациенти с недостатъчен LDL-контрол въпреки оптимална терапия със статини
• смесена дислипидемия: когато повишеният LDL-холестерол е основна терапевтична цел и като част от комбиниран липидопонижаващ подход
• висок сърдечно-съдов риск: при пациенти с висок или много висок сърдечно-съдов риск, при които целевите стойности на LDL-холестерола не могат да се постигнат с максимално поносима доза статин, пациенти с установено атеросклеротично сърдечно-съдово заболяване, пациенти с преживени исхемични събития, както и пациенти с мултифакторен висок риск
• непоносимост към статини: при пациенти с непоносимост или противопоказания за статини, както и като алтернатива или добавка към други липидопонижаващи средства

Терапевтичната цел включва устойчиво понижаване на LDL-холестерола, подпомагане постигането на индивидуалните липидни таргети според рисковата категория и дългосрочен контрол при пациенти с недостатъчен отговор на стандартна терапия.

Противопоказания

Инклисиран е противопоказан при определени състояния, а именно:

• свръхчувствителност: свръхчувствителност към инклисиран или към някое от помощните вещества, анамнеза за тежка алергична реакция към активното вещество или към ексципиентите на лекарствения продукт, както и при данни за предходна системна реакция
• реакции при предходно приложение: при тежки реакции на мястото на инжектиране при предходно приложение не се препоръчва повторна употреба
• бременност: поради липса на достатъчно клинични данни за безопасност и продължителния ефект на лекарството, инклисиран не се препоръчва при бременни жени
• кърмене: налице са недостатъчни данни за преминаване в кърмата, като потенциален риск за кърмачето не може да бъде изключен, поради което не се препоръчва употреба в периода на лактация

Състояния, при които приложението не е противопоказано, но е с ограничени данни са тежки чернодробни увреждания, терминална бъбречна недостатъчност, както и при лица под 18 години.

Предупреждения и предпазни мерки

Инклисиран не замества стандартната липидопонижаваща терапия и се използва само като допълнителна терапия към диета и стандартни медикаменти за понижаване на липидите.

Това лекарство обикновено не е средство от първа линия, не замества статините при пациенти, които ги понасят и най-често се прилага върху фона на максимално поносима статинова терапия с или без допълнителен прием и на езетимиб.

Проследяване на липидния профил е необходимо периодично, поради продължителното действие и редките апликации, като ефектът се оценява чрез периодичен липиден профил, контрол обичайно се прави преди следващата доза, терапевтичният отговор е устойчив, но индивидуално вариабилен.

Обикновено не се изисква рутинно проследяване на бъбречната и чернодробната функция, но при всеки пациент, съобразно неговия клиничен профил, се подхожда строго индивидуално.

Реакции на мястото на инжектиране са чести и предимно локални, главно еритем (зачервяване), болка, подуване, втвърдяване, като обикновено са леки до умерени и самоограничаващи се.

Като siRNA терапия, инклисиран има нисък, но реален потенциал за имуногенност, като образуване на антитела е възможно, но клиничното значение досега изглежда ограничено.

Бременност и кърмене

Инклисиран не се препоръчва по време на бременност. Лекарственият продукт е предназначен за дългосрочен контрол на LDL-холестерола, а липидопонижаващата терапия по принцип не е приоритетна по време на бременност, освен в изключителни случаи с много висок риск.

Наличните данни при бременни жени са ограничени, като предклиничните проучвания не показват категоричен тератогенен потенциал, но клиничният опит е недостатъчен, механизмът на РНК-интерференция и продължителният ефект изискват предпазливост и ефектът се задържа месеци след приложение.

При установяване на бременност след приложение не се прилага следваща доза, провежда се индивидуална оценка на риска, без активни интервенции за елиминиране, тъй като липсва антидот и ефектът е продължителен.

Няма достатъчно данни дали инклисиран преминава в кърмата при хора.

Поради молекулните характеристики се очаква ниска бионаличност при кърмачето, но клинични данни липсват.

Лекарството не се препоръчва по време на кърмене, а ако лечението е необходимо се обсъжда преустановяване на лактацията.

Нежелани лекарствени реакции

Профилът на безопасност на инклисиран е установен от големи клинични проучвания при пациенти с хиперхолестеролемия и висок сърдечно-съдов риск. Като цяло медикаментът се понася добре. Най-честите нежелани реакции са локални и свързани с начина на приложение (прилага се под формата на подкожна апликация).

Най-честите нежелани реакции на инклисиран включват:

• локални прояви: реакциите на мястото на инжектиране са най-често наблюдавани и могат да включват еритем, болка, оток, втвърдяване, сърбеж, локален обрив, като обикновено са леки до умерени, преходни, отзвучават спонтанно и рядко водят до прекратяване на терапията
• чести системни реакции: възможни са лека до умерена артралгия, инфекции на горните дихателни пътища (предимно по типа на назофарингит), умора, главоболие
• нечести нежелани реакции: възможни са кожни реакции извън мястото на апликация, обрив, уртикариален тип реакции (редки), леки преходни повишения на чернодробните ензими, имунологични реакции с образуване антитела срещу лекарството
• сериозни нежелани реакции: сериозните системни реакции са редки, като анафилаксия или тежки системни алергични реакции са много редки, но теоретично възможни при всеки биологично активен агент

Важно е своевременното съобщаване на появилите са ранни или късни нежелани реакции.

Симптоми на предозиране

Данните за предозиране с инклисиран при хора са ограничени, поради фиксирания режим на приложение и медицинския контрол върху апликациите. В клиничните проучвания не са описани типични синдроми на остра токсичност при превишаване на дозата.

При приложение на по-висока от препоръчваната доза или при по-къс интервал между апликациите е възможно поява на по-изразени локални реакции на мястото на инжектиране с болка, оток, еритем и възпалителна реакция, както и засилване на честите системни нежелани реакции, като главоболие, умора, артралгия.

Тежка токсичност не е описвана. Не е установен специфичен органотоксичен синдром при предозиране, не се очаква класическа остра интоксикация.

При предозиране липсва специфичен антидот, лечението е симптоматично и поддържащо, като се препоръчва клинично наблюдение, проследяване на липидния профил, проследяване на чернодробни показатели при клинични индикации, отлагане на следващата планирана доза при необходимост.

Поради подкожния начин на приложение и медицинския контрол рискът от реално предозиране в практиката се счита за нисък.

Фармакологични характеристики

Инклисиран е липидопонижаващ агент от нов клас, като принадлежи към групата на средствата за понижаване на холестерола чрез генна експресионна модулация.

Инклисиран представлява двойноверижна малка интерферираща РНК, конюгирана с N-ацетилгалактозамин, която селективно се поема от хепатоцитите. Навлиза в чернодробните клетки чрез рецепторно медииран транспорт, активира механизма на РНК-интерференция, води до разграждане на mRNA за PCSK9 и потиска синтеза на PCSK9 протеина в хепатоцитите.

В резултат настъпва намаляване на циркулиращите нива на PCSK9, повишена експресия и рециклиране на LDL-рецепторите, увеличен клирънс на LDL-холестерола от плазмата, устойчиво понижаване на LDL-C.

Ефектът е продължителен, като се характеризира със значимо понижение на LDL-холестерола, стабилен ефект между отделните апликации, ефективност при пациенти с висок и много висок сърдечно-съдов риск.

Инклисиран се прилага подкожно и показва добра системна абсорбция след инжектиране с максимални плазмени концентрации приблизително до няколко часа.

Метаболизира се чрез неспецифични нуклеази до по-къси нуклеотидни фрагменти, като не се метаболизира чрез CYP450 системата, което от своя страна има важно клинично значение и нисък потенциал за CYP-медиирани взаимодействия.

Инклисиран се елиминира под формата на метаболитни фрагменти основно чрез бъбречна екскреция.

Плазменият полуживот е сравнително кратък, но фармакодинамичният ефект е дълготраен, в продължение на месеци, поради вътреклетъчния механизъм.

Дозировка

Инклисиран се прилага подкожно според стандартизираната схема, за да се осигури устойчиво потискане на PCSK9 и стабилно понижаване на LDL-холестерола.

Препоръчителният режим включва начална подкожна апликация, последвана от повторна апликация след три месеца. Поддържаща схема изисква приложение на следващите дози на всеки шест месеца.

Инклисиран обикновено се прилага подкожно, най-често в областта на бедрото или корема.

Може да се комбинира с максимално поносими дози статини, езетимиб и други липидопонижаващи терапии при необходимост, като не се изискват специални корекции на дозата при комбинирано приложение.

Ако пациентът пропусне планираната инжекция, следващата доза трябва да се постави при първа възможност.

Не се налага корекция на дозата при бъбречно или чернодробно увреждане, при лица в напреднала възраст, както и не се изисква постепенно намаляване или титриране на дозата при прекратяване на лечението.

Лекарствени взаимодействия

Инклисиран има нисък потенциал за фармакокинетични взаимодействия, поради специфичния си механизъм на действие и метаболизъм. Основният фармакологичен ефект е в хепатоцитите чрез RNA-интерференция, без участие на CYP450 системата или транспортерите P-гликопротеини, което значително намалява риска от класически лекарствени взаимодействия.

Практически няма риск от взаимодействия със статини, антикоагуланти, антихипертензивни средства, диабетни терапии, които се метаболизират от CYP450 системата. При необходимост безопасно може да се комбинира със статини, езетимиб и други липидопонижаващи средства.

Достъп до пациента

Инклисиран е одобрен в Европейския съюз и в България за лечение на хиперхолестеролемия при възрастни с висок или много висок сърдечно-съдов риск.

Наличен в аптечната мрежа в България при специализирано предписание, като достъпът е регулиран чрез условия за реимбурсация и критерии за висок риск.

Отпуска се по лекарско предписание и обикновено се прилага в медицински център или клиника, където се осигурява подкожна апликация от обучен медицински персонал.

Преди започване на терапията е необходима оценка на липидния профил, проследяване на чернодробните показатели, информирано обсъждане на дългосрочния план за апликации, оценка за налични противопоказания и алергии.

Изображения: freepik.com