Ранолазин е антиангинозно лекарство за допълващо симптоматично лечение на стабилна ангина пекторис при възрастни. (ranolazine) | ATC C01EB18

Ранолазин представлява антиангинозно лекарство, използвано като допълваща терапия при възрастни със стабилна ангина пекторис, когато лечението от първа линия не контролира достатъчно симптомите или не се понася. Той ограничава късния натриев ток в кардиомиоцитите, намалява вътреклетъчното калциево претоварване и подобрява диастолната релаксация на миокарда.

За разлика от други антиангинозни средства, ранолазин оказва минимално влияние върху сърдечната честота и артериалното налягане. Лекарството се отпуска по лекарско предписание и не е предназначено за овладяване на остър ангинозен пристъп.

Показания

Ранолазин е антиангинозно лекарство, предназначено за приложение при възрастни пациенти със стабилна ангина пекторис. Използва се като допълваща терапия за симптоматично лечение, когато антиангинозните средства от първа линия, като бета-блокери и/или калциеви антагонисти, не осигуряват достатъчен контрол на симптомите или не се понасят от пациента.

Лекарството намалява честотата на ангинозните пристъпи и необходимостта от прием на краткодействащи нитрати и може да подобри физическия капацитет. Ефектът му се осъществява без клинично значимо понижаване на артериалното налягане или сърдечната честота, поради което ранолазин може да бъде подходящ при пациенти, при които допълнителното хемодинамично действие на други антиангинозни лекарства е нежелано.

Ранолазин е средство за продължително лечение и не е предназначен за овладяване на остър ангинозен пристъп. При внезапна гръдна болка се използва предписаният краткодействащ нитрат и при необходимост се търси спешна медицинска помощ.

Противопоказания

Ранолазин не трябва да се прилага при свръхчувствителност към ранолазин или към някое от помощните вещества в лекарствения продукт, тежко бъбречно увреждане, умерено или тежко чернодробно увреждане, едновременно лечение с мощни инхибитори на CYP3A4, (итраконазол, кетоконазол, вориконазол, позаконазол, някои HIV протеазни инхибитори, кларитромицин, телитромицин), едновременно приложение на антиаритмични лекарства от клас Ia, например хинидин, или клас III, например соталол.

При леко до умерено бъбречно увреждане, леко чернодробно увреждане, напреднала възраст или наличие на удължен QT интервал ранолазин не е абсолютно противопоказан, но се прилага с повишено внимание.

Предупреждения и предпазни мерки

Ранолазин трябва да се прилага внимателно при пациенти, при които се очаква повишена системна експозиция на лекарството, тъй като нежеланите реакции са дозозависими. По-бавно титриране на дозата и по-често клинично проследяване са необходими при леко чернодробно увреждане, леко до умерено бъбречно увреждане, напреднала възраст, ниско телесно тегло, умерена до тежка застойна сърдечна недостатъчност, едновременно приложение на умерени инхибитори на CYP3A4 или инхибитори на P-гликопротеина.

Рискът от повишени плазмени концентрации и нежелани реакции е по-голям при наличие на няколко от тези фактори едновременно. В подобни случаи пациентът трябва да бъде проследяван редовно, а при необходимост дозата да се намали или лечението да се прекрати.

Преди започване на лечението е препоръчително да се оцени бъбречната функция, която трябва да се проследява периодично по време на терапията, особено при възрастни пациенти и при съществуващо бъбречно увреждане.

Лекарството може да предизвика леко, обратимо повишение на серумния креатинин чрез потискане на тубулната му секреция, без непременно да намалява скоростта на гломерулната филтрация.

Ранолазин блокира бързия компонент на забавения калиев ток и може дозозависимо да удължи коригирания QT интервал. Необходимо е повишено внимание при пациенти с вроден синдром на удължения QT интервал или фамилна анамнеза за такъв синдром, известно придобито удължаване на QT интервала, електролитни нарушения, особено хипокалиемия или хипомагнезиемия, едновременно лечение с други лекарства, които удължават QT интервала.

Едновременното приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 е противопоказано. При умерени CYP3A4 инхибитори, например дилтиазем, еритромицин или флуконазол, както и при P-гликопротеинови инхибитори, например верапамил или циклоспорин, дозата трябва да се титрира внимателно и може да се наложи нейното намаляване.

Ранолазин не трябва да се използва едновременно с индуктори на CYP3A4, като рифампицин, фенитоин, фенобарбитал, карбамазепин или продукти, съдържащи жълт кантарион. Те могат значително да понижат плазмените му концентрации и да компрометират терапевтичния ефект.

Бременност и кърмене

Данните за употребата на ранолазин при бременни жени са ограничени. Проучванията при животни показват ембриотоксичност, а потенциалният риск за човешкия ембрион и плод не е установен.

Поради това ранолазин не трябва да се използва по време на бременност, освен когато лечението е категорично необходимо и очакваната полза за майката превишава потенциалния риск за плода. При планиране или установяване на бременност пациентката трябва да се консултира с лекуващия лекар, без самоволно да прекратява назначената терапия.

Не е известно дали ранолазин или неговите метаболити преминават в кърмата при човека. Данни от проучвания при животни показват екскреция на лекарството в млякото и не позволяват да се изключи риск за кърмачето.

Ранолазин не трябва да се използва по време на кърмене. Когато лечението е необходимо, следва да се обсъди преустановяване на кърменето или избор на подходяща алтернативна терапия.

Проучванията при животни не показват неблагоприятно въздействие върху фертилитета. Ефектът на ранолазин върху фертилитета при хора обаче не е установен.

Нежелани лекарствени реакции

Нежеланите реакции при лечение с ранолазин обикновено са леки до умерено тежки и най-често се проявяват през първите две седмици от терапията. Вероятността за появата им нараства при по-високи дози и повишени плазмени концентрации на лекарството:

• чести нежелани реакции: засягат между 1 и 10 на 100 лекувани пациенти и могат да включват замайване, главоболие, запек, гадене, повръщане, астения
• нечести нежелани реакции: засягат между 1 и 10 на 1000 пациенти и могат да включват намален апетит, анорексия и дехидратация, тревожност, безсъние, обърканост и халюцинации, летаргия, сънливост, тремор, припадък, постурално замайване, намалена чувствителност и парестезии, замъглено или двойно виждане и други зрителни нарушения, световъртеж и шум в ушите, хипотония и горещи вълни, задух, кашлица и кървене от носа, коремна болка, диспепсия, сухота в устата, метеоризъм и стомашен дискомфорт, сърбеж и повишено изпотяване, болка в крайниците, мускулни крампи или слабост и подуване на ставите, затруднено или болезнено уриниране, кръв в урината или промяна в цвета на урината, умора и периферни отоци и други
• редки нежелани реакции: засягат между 1 и 10 на 10 000 пациенти и могат да включват хипонатриемия, дезориентация и нарушения на паметта, понижено ниво или загуба на съзнание, нарушена координация или походка, промяна във възприемането на миризми, увреждане на слуха, ортостатична хипотония и усещане за студ в крайниците, чувство за стягане в гърлото, панкреатит, ерозивен дуоденит и намалена чувствителност в устната кухина, ангиоедем, уртикария, алергичен дерматит, обрив и студена пот, остра бъбречна недостатъчност и задръжка на урина, еректилна дисфункция, повишаване на чернодробните ензими

С неизвестна честота е съобщаван миоклонус (внезапни, краткотрайни неволеви мускулни съкращения).

Нежеланите реакции се срещат по-често при пациенти на възраст 75 и повече години, при бъбречно увреждане и при телесно тегло.

Симптоми на предозиране

При прием на прекомерна доза ранолазин нежеланите реакции се усилват дозозависимо. Най-характерните прояви са изразено замайване, гадене и повръщане, двойно виждане, летаргия и силна отпадналост, хипотония, синкоп или загуба на съзнание.

Предвид способността на ранолазин да удължава QT интервала, при предозиране са възможни нарушения в сърдечния ритъм, особено при едновременно приемане на други лекарства, повлияващи QT интервала, или при наличие на електролитни нарушения. Тежкото предозиране може да има фатален изход, включително когато лекарството е прието в комбинация с други вещества.

При съмнение за предозиране трябва незабавно да се потърси спешна медицинска помощ. Пациентът подлежи на внимателно клинично и електрокардиографско наблюдение, включително проследяване на жизнените показатели, QT интервала, електролитите и бъбречната функция. Лечението е симптоматично и поддържащо, тъй като няма специфичен антидот.

Фармакологични характеристики

Ранолазин принадлежи към групата на другите лекарствени средства за лечение на сърдечни заболявания. Представлява антиангинозно лекарство с механизъм, различен от този на бета-блокерите, нитратите и калциевите антагонисти.

Механизъм на действие

Механизмът на действие на ранолазин не е напълно изяснен. Смята се, че антиангинозният му ефект е свързан предимно с потискане на късния натриев ток в кардиомиоцитите. При миокардна исхемия засиленият късен натриев ток води до натрупване на натрий в клетките и последващо повишаване на вътреклетъчната концентрация на калций. Калциевото претоварване нарушава отпускането на миокарда, повишава диастолното напрежение на камерната стена и увеличава потребностите на сърцето от кислород.

Чрез ограничаване на късния натриев ток ранолазин намалява вътреклетъчното натрупване на натрий и калций, подобрява диастолната релаксация на миокарда, намалява диастолната ригидност на лявата камера, ограничава нарушенията в йонната хомеостаза, настъпващи при исхемия, подобрява баланса между кислородните потребности и кислородното снабдяване на миокарда.

За разлика от повечето антиангинозни лекарства, ранолазин практически не повлиява сърдечната честота и артериалното налягане и не действа чрез директна вазодилатация.

Фармакокинетични характеристики

Ранолазин се прилага перорално под формата на таблетки с удължено освобождаване. Максималната плазмена концентрация обикновено се достига между 2 и 6 часа след приема, а равновесна плазмена концентрация се достига приблизително в рамките на 3 дни при приложение два пъти дневно.

Приемът на храна не повлиява съществено скоростта и степента на абсорбция. Фармакокинетиката показва значителна индивидуална вариабилност, като системната експозиция нараства повече от пропорционално при увеличаване на дозата.

Около 62 процента от ранолазин се свързва с плазмените протеини. Лекарството се метаболизира бързо и в значителна степен, предимно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP2D6. Това обяснява голяма част от клинично значимите му лекарствени взаимодействия.

По-малко от 5 процента от приетата доза се отделя непроменена с урината и изпражненията. Метаболитите се елиминират предимно чрез бъбреците. Терминалният плазмен полуживот при равновесно състояние е около 7 часа.

Експозицията на ранолазин може да се увеличи при бъбречно или чернодробно увреждане, ниско телесно тегло, напреднала възраст и сърдечна недостатъчност от III–IV функционален клас по NYHA.

Дозировка

Препоръчителната начална доза при възрастни е 375 mg два пъти дневно. След 2-4 седмици дозата се повишава до 500 mg два пъти дневно. В зависимост от клиничния отговор и поносимостта тя може допълнително да бъде увеличена до максималната препоръчителна доза от 750 mg два пъти дневно.

Това е одобрената европейска дозова схема. Посочваната в някои неевропейски източници доза от 1000 mg два пъти дневно не е разрешената максимална доза според европейската кратка характеристика.

При поява на свързани с лечението нежелани реакции, например замайване, гадене или повръщане, дозата може да бъде намалена до 500 mg или 375 mg два пъти дневно. Ако симптомите не отзвучат след редуциране на дозата, лечението трябва да бъде прекратено след лекарска преценка.

Внимателно титриране е необходимо при леко до умерено бъбречно увреждане, леко чернодробно увреждане, пациенти в напреднала възраст, умерена или тежка сърдечна недостатъчност, едновременно лечение с умерени инхибитори на CYP3A4 или инхибитори на P-гликопротеина.

Таблетките с удължено освобождаване се поглъщат цели с вода. Те не трябва да се чупят, стриват или дъвчат, защото това може да наруши контролираното освобождаване на лекарственото вещество.

Ранолазин може да се приема със или без храна, за предпочитане по едно и също време всеки ден. При пропусната доза пациентът трябва да приеме следващата доза в обичайното време, без да приема двойно количество.

Безопасността и ефикасността на ранолазин при лица под 18-годишна възраст не са установени, поради което не може да бъде препоръчана дозова схема за тази възрастова група.

Лекарствени взаимодействия

Ранолазин се метаболизира главно от CYP3A4 и в по-малка степен от CYP2D6 и е субстрат на P-гликопротеина. Самият той може да потисне активността на P-гликопротеина, CYP3A4, CYP2D6 и транспортера OCT2. Поради това лекарството участва в редица потенциално значими фармакокинетични взаимодействия:

• лекарства, които повишават концентрацията на ранолазин: едновременното приложение с мощни инхибитори на CYP3A4 е противопоказано, тъй като може значително да увеличи експозицията на ранолазин и риска от дозозависими нежелани реакции, включително удължаване на QT интервала. Към тези лекарства се отнасят итраконазол, кетоконазол, вориконазол и позаконазол, HIV протеазни инхибитори, кларитромицин и телитромицин, нефазодон. Умерените инхибитори на CYP3A4, например дилтиазем, еритромицин и флуконазол, могат да повишат плазмените концентрации на ранолазин. При подобни комбинации дозата трябва да се титрира внимателно и при необходимост да бъде намалена. Инхибиторите на CYP2D6 могат умерено да повишат концентрацията на ранолазин. Например пароксетин увеличава експозицията му, но обикновено не налага предварително определена корекция на дозата
• лекарства, които намаляват ефекта на ранолазин: индукторите на CYP3A4 ускоряват метаболизма на ранолазин и могат значително да понижат плазмената му концентрация и антиангинозния ефект. Едновременното приложение трябва да се избягва с рифампицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, продукти, съдържащи жълт кантарион
• взаимодействия с лекарства, чиято концентрация се повишава от ранолазин: ранолазин може да увеличи експозицията на редица други лекарства, включително дигоксин, симвастатин, аторвастатин и ловастатин, такролимус, циклоспорин, сиролимус и еверолимус, метопролол, метформин, субстрати на CYP2B6
• лекарства, удължаващи QT интервала: комбинирането на ранолазин с други лекарства, които удължават QTc интервала, може да повиши риска от камерни аритмии. Такива са някои антиаритмични средства, макролидни антибиотици, антихистамини, трициклични антидепресанти, антипсихотици. Едновременното приложение с антиаритмици от клас Ia, например хинидин, или клас III, например соталол, е противопоказано

Пациентът трябва да предостави на лекаря и фармацевта пълен списък на всички приемани лекарства, хранителни добавки и растителни продукти. Особено важно е да не започва или прекратява самостоятелно лекарства, повлияващи CYP3A4 или QT интервала.

Достъп до пациента

Ранолазин е лекарствен продукт, който се отпуска само по лекарско предписание. В България се предлага под формата на таблетки с удължено освобождаване в концентрации 375 mg, 500 mg и 750 mg.
Лекарството се назначава от лекар след оценка на симптомите, придружаващите заболявания, бъбречната и чернодробната функция, електрокардиограмата и съпътстващата терапия. Включването му обичайно се обсъжда при пациенти със стабилна ангина, които остават симптомни въпреки подходящо лечение от първа линия или не понасят достатъчни дози от него.

Изображения: freepik.com