флекаинид (flecainide) | ATC C01BC04

Флекаинидът е антиаритмично средство от клас I като енкаинид и пропафенон. Разработването на флекаинид започва през 1966 година и е синтезиран за първи път през 1972 година като опит за създаване на нови анестетици. Той се използва за предотвратяване на суправентрикуларни и камерни аритмии, както и пароксизмално предсърдно мъждене и трептене.

Флекаинид получава одобрение от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ) на 31 октомври 1985 година.

Показания

Флекаинид се използва при лечението на много видове суправентрикуларни тахикардии, включително AV нодална повторна тахикардия (AVNRT) и синдром на Wolff-Parkinson-White (WPW).

Освен това има ограничено приложение при лечението на определени форми на камерна тахикардия (VT). По-специално, флекаинидът е полезен при лечението на камерни тахикардии, които не са на фона на остро исхемично събитие. Използва се при лечение на тахикардия на изходния тракт на дясната камера (RVOT) и при потискане на аритмии при аритмогенна дяснокамерна дисплазия (ARVD). Проучванията (по-специално проучването за потискане на сърдечната аритмия) показват повишена смъртност, когато флекаинид се използва за потискане на камерните екстрасистоли в условията на остър миокарден инфаркт.

При пациенти, за които се подозира, че имат синдром на Brugada, приложението на флекаинид може да помогне за разкриване на ЕКГ находките, които са характерни за болестния процес. Това може да помогне за поставяне на диагнозата на заболяването при съмнителни случаи.

Флекаинидът е въведен в лечението на аритмии при деца.

В дългосрочен план флекаинидът изглежда безопасен при хора със здраво сърце без признаци на левокамерна хипертрофия, исхемична болест на сърцето или сърдечна недостатъчност.

Противопоказания

Съгласно насоките на Американска сърдечна асоциация/Американския колеж по кардиология/Общество на сърдечния ритъм, флекаинид е противопоказан при пациенти със структурно сърдечно заболяване. Други противопоказания включват свръхчувствителност, документиран AV блок от втора или трета степен, синдром на болния синус, бедрен блок, кардиогенен шок и придобито/вродено удължаване на QT интервала с анамнеза за torsades de pointed.

Препоръчва се повишено внимание и при миокардна дисфункция, застойна сърдечна недостатъчност, удължаване на QT интервала, електролитни аномалии и използване на пейсмейкър.

Значимите лекарствени взаимодействия включват ритоновир, цизаприд, деспирамин, дронедарон, хинидин, саквинавир и типранавир. Едновременната употреба с тези средства е противопоказана. Той взаимодейства с много други лекарства, при които може да се наложи промяна на терапията, така че е необходимо цялостно съпоставяне на лекарствата с флекаинид, както с всички лекарства.

Бременност и кърмене

Използването на флекаинид по време на бременност може да представлява известен риск за плода, така че клиницистите трябва да извършат анализ на съотношението риск/полза. Феталните рискове включват вариабилност на сърдечната честота на плода, увреждане на ускорението и аномалии на QT интервала. Възможно е да се наблюдава неонатална хипербилирубинемия, въпреки че тези данни са неясни.

Флекаинид присъства в кърмата. Относителната доза за кърмачета е 8%, когато дозата за майката е 200 милиграма/ден. Относителната доза за кърмачета се изчислява, като се използва най-високата средна концентрация в кърмата в сравнение с дозата за майката. Кърменето е приемливо, докато относителната доза за кърмачета е под 10%.

Предупреждения и предпазни мерки

Флекаинидът има предупреждение за черна кутия на FDA, което препоръчва ограничаване на употребата му до животозастрашаващи вентрикуларни аритмии, тъй като данните не показват ползи за преживяемост без такива аритмии. Проаритмични ефекти могат да възникнат при предсърдно трептене или предсърдно мъждене. Лекарството не се препоръчва при хронично предсърдно мъждене.

Предупреждението също така включва констатацията, че има повишена смъртност или проценти на нефатален сърдечен арест при асимптоматични случаи на незастрашаващи живота камерни аритмии с анамнеза за миокарден инфаркт от 6 дни до 2 години преди това.

Резултатите от медицинско проучване, известно като Проучване за потискане на сърдечната аритмия (CAST), показват, че пациенти със структурно сърдечно заболяване (като анамнеза за миокарден инфаркт или левокамерна дисфункция), както и пациенти с камерни аритмии, не трябва да приемат това лекарство. Резултатите са толкова значителни, че изпитването е спряно рано и предварителните резултати са публикувани.

Може да се наложи коригиране на дозата при определени клинични сценарии. Както при всички други антиаритмични средства, съществува риск от проаритмия, свързана с употребата на флекаинид. Този риск вероятно се увеличава, когато флекаинид се прилага едновременно с други антиаритмични средства от клас Ic, като енкаинид. Рискът от проаритмия може също да бъде повишен от хипокалиемия. Рискът от проаритмия не е непременно свързан с продължителността на времето, през което индивидът приема флекаинид, и са докладвани случаи на късна проаритмия. Поради ролята както на черния дроб, така и на бъбреците в елиминирането на флекаинид, може да се наложи коригиране на дозировката на флекаинид при лица, които развиват чернодробна или бъбречна недостатъчност.

Поради отрицателните инотропни ефекти на флекаинид, той трябва да се използва с повишено внимание при пациенти с понижена фракция на изтласкване и може да влоши застойната сърдечна недостатъчност при тези индивиди. Трябва да се избягва при хора с исхемична болест на сърцето и възрастни хора.

Както при всички антиаритмични средства от клас I, флекаинидът повишава праговете на улавяне на пейсмейкърите.

Поради тесния терапевтичен индекс на флекаинид пациентите трябва да бъдат следени за признаци на токсичност, преди да се появят животозастрашаващи аритмии като torsades de pointes. Въпреки че токсичните ефекти на флекаинид са тясно свързани с плазмените нива на лекарството, не е възможно да се проверява редовно плазмената концентрация.

Признаците за токсичност на флекаинид включват изразено удължаване на PR интервала и разширяване на продължителността на QRS на повърхностната ЕКГ. Възможно е да има признаци и симптоми, дължащи се на явна сърдечна недостатъчност, вследствие на внезапно намален контрактилитет на миокарда.

Флекаинидът има много висок афинитет към белодробната тъкан и се свързва с индуцирано от лекарства интерстициално белодробно заболяване.

Нежелани лекарствени реакции

Флекаинидът има високо ниво на токсичност и при употребата му често се наблюдават странични ефекти. Най-честите нежелани реакции на лекарството са:

• замаяност (19% от случаите на употреба)
• зрителни нарушения (5-16%)
• замаяност (10-19%)
• оток (1-4%)
• астения (2-5%)
• сърцебиене (2-7%)
• умора (3-8%)
• тремор (2-5%)
• запек (1-4%)
• гадене (5-9%)
• болка в гърдите (1-5%)
• диспнея (5-10%)
• главоболие (5-10%)
• коремна болка (1-3%)
• неразположение (1-3%)
• треска (1-3%)
• тахикардия (1-3%)
• повръщане (1-3%)
• диария (1-3%)
• диспепсия (1-3%)
• анорексия (1-3%)
• обрив (1-3%)
• диплопия (1-3%)
• хипоестезия (1-3%)
• парестезия (1-3%)
• пареза (1-3%)
• атаксия (1-3%)
• зачервяване (1-3%)
• изпотяване (1-3%)
• световъртеж (1-3%)
• синкоп (1-3%)
• сънливост (1-3%)
• шум в ушите (1-3%)
• безпокойство (1-3%)
• безсъние (1-3%)
• депресия (1-3%)

Най-опасните странични ефекти на флекаинид обаче са проаритмогенните ефекти, по-често на фона на вече оформена исхемична болест на сърцето, което води до повишаване на смъртността при продължителна употреба на флекаинид и сходния му медикамент енкаинид (премахнат от фармацевтична циркулация). Освен това флекаинидът има повишен тропизъм към белодробната тъкан и може да допринесе за развитието на интерстициални белодробни заболявания.

Предозиране

Оралният LD50 (летална доза) при плъхове е 1346 милиграма/килограм телесно тегло, а при мишки е 170 милиграма/килограм телесно тегло. Подкожният LD50 при плъхове е 215 милиграма/килограм телесно тегло, а при мишки е 188 милиграма/килограм телесно тегло. Пероралният TDLO (най-ниската публикувана токсична доза) при жените е 20 милиграма/килограм телесно тегло, а при мъжете е 40 милиграма/килограм телесно тегло.

Не е идентифициран специфичен антидот за лечение на предозиране с флекаинид. Преживени са свръхдози, вариращи до 8000 милиграма, с пикови плазмени концентрации на флекаинид до 5,3 микрограма/милилитра. Неблагоприятните ефекти в тези случаи включват гадене и повръщане, конвулсии, хипотония, брадикардия, синкоп, екстремно разширяване на QRS комплекса, разширяване на QT интервала, разширяване на PR интервала, камерна тахикардия, AV нодален блок, асистолия, бедрен блок, сърдечна недостатъчност и сърдечен арест.

Спектърът от събития, наблюдавани при фатални случаи, е почти същият като този, наблюдаван при нефаталните случаи. Смърт е настъпила след поглъщане на само 1000 милиграма. Съпътстващото предозиране с други лекарства и/или алкохол в много случаи несъмнено е допринесло за фаталния изход.

Лечението на предозирането трябва да бъде поддържащо и може да включва следното: отстраняване на неабсорбираното лекарство от стомашно-чревния тракт, прилагане на инотропни средства или сърдечни стимуланти като допамин, добутамин или изопротеренол; механично подпомагано дишане; подпомагане на кръвообращението като интрааортно изпомпване с балон; и трансвенозна стимулация в случай на блок на проводимостта. Поради дългия плазмен полуживот на флекаинид (12 до 27 часа при пациенти, получаващи обичайни дози) и възможността за подчертано нелинейна кинетика на елиминиране при много високи дози, може да се наложи тези поддържащи лечения да продължат за продължителни периоди от време.

Хемодиализата не е ефективно средство за отстраняване на флекаинид от тялото. Тъй като елиминирането на флекаинид е много по-бавно, когато урината е много алкална (pH 8 или по-висока), теоретично подкисляването на урината за насърчаване на екскрецията на лекарството може да бъде от полза в случаи на предозиране с много алкална урина. Няма доказателства, че подкисляването от нормалното pH на урината увеличава екскрецията.

Лекарствени взаимодействия

Флекаинидът има висока бионаличност след перорална доза, което означава, че по-голямата част от погълнатото лекарство ще навлезе в системния кръвен поток. Пикови серумни концентрации могат да се наблюдават 1 до 6 часа след приема на перорална доза. Докато плазменият полуживот е около 20 часа, той е доста променлив и може да варира от 12 до 27 часа. По време на перорално натоварване с флекаинид, стационарно равновесие обикновено се постига за 3 до 5 дни.

По-голямата част от флекаинид се елиминира от бъбреците, а останалата част се метаболизира от цитохром P450 2D6 изоензима в черния дроб. Следователно, промените в бъбречната функция или рН на урината ще повлияят значително на елиминирането на флекаинид, тъй като повече се елиминира през бъбреците, отколкото чрез черния дроб.

Поради двойните пътища на елиминиране на флекаинид и неговата тенденция да намалява контрактилитета на миокарда, флекаинид взаимодейства с множество фармацевтични продукти и може да потенцира ефектите на други миокардни депресанти и средства, блокиращи AV възли. В допълнение, флекаинидът може да намали метаболизма или елиминирането на много (но не всички) агенти, които използват ензимната система на цитохром Р450.

Пълен списък на лекарствените взаимодействия с флекаинид може да бъде получен от производителя. Някои важни лекарствени взаимодействия с флекаинид включват:

• Алкохол – може допълнително да потисне нормалната сърдечна функция
• Амиодарон – инхибира цитохром P450 2D6 и може да повиши нивата на флекаинид
• Циметидин – повишава нивата на флекаинид с 30% и полуживота с 10%
• Дигоксин – може да повиши нивата на дигоксин
• Пароксетин – засилен ефект и на двете лекарства
• Пропафенон – повишен ефект на двете лекарства и повишен риск от токсичност
• Хинидин – инхибира цитохром P450 2D6 и може да повиши нивата на флекаинид

Фармакологични характеристики

Флекаинидът е естествено антиаритмично лекарство от клас I. Механизмът на действие на лекарството е инхибиране на бързите натриеви канали. Флекаинидът забавя провеждането на импулса дори при ниска сърдечна честота. Също инхибира бързите калиеви канали, а in vitro и калциевите канали. Флекаинидът съкращава потенциала на действие във влакната на проводящата система на сърцето, но го увеличава в кардиомиоцитите на вентрикулите и предсърдията. Лекарството потиска проводимостта във всички части на сърцето и има отрицателен инотропен ефект (намаляване на сърдечния дебит).

Флекаинид се използва и за диагностициране на синдрома на Brugada, рядко наследствено заболяване, което е придружено от синдром на внезапна смърт при млади хора, най-често мъже от Югоизточна Азия, и се проявява с характерни промени на ЕКГ по време на пристъп. Тъй като при синдрома на Brugada, както и при употребата на флекаинид, се наблюдава инхибиране на бързите натриеви канали в миокарда, следователно приемането на флекаинид, както и употребата на други блокери на натриевите канали (прокаинамид, аймалин), при пациенти с този синдром причинява или увеличава характерните промени в ЕКГ, които не се появяват при пациенти, които нямат този синдром. Отрицателният ефект на флекаинид е честият проаритмогенен ефект, особено на фона на органични сърдечни заболявания, както и повишената исхемия и появата на внезапна смърт по време на пристъп на ангина пекторис.

Флекаинидът се абсорбира добре и напълно в стомашно-чревния тракт, оралната бионаличност е 95%. Флекаинидът се разпределя добре в телесните тъкани. Лекарството се метаболизира частично в черния дроб с образуването на неактивни метаболити. Флекаинидът се екскретира от тялото с урината, главно в непроменена форма, полуживотът на лекарството е средно 10 часа (с кисела реакция на урината, с алкална реакция на урината се увеличава до 17 часа). При бъбречна недостатъчност полуживотът на лекарството се увеличава и в случай на намаляване на активността на изоензима на цитохром Р-450, под влиянието, на който се извършва метаболизмът на флекаинид, лекарството се натрупва в кръвта до токсични концентрации (въпреки че с тенденция към нежелани реакции към лекарството, отрицателните ефекти на флекаинид могат да се наблюдават дори при терапевтични концентрации на лекарството).

Дозировка

Възрастни

Флекаинид се предлага под формата на таблетки от 50, 100 и 150 милиграма за перорално приложение. Таблетките могат да се приемат заедно с храна. Режимите на дозиране при специфични състояния са както следва:

Пароксизмална предсърдна фибрилация/пароксизмална суправентрикуларна тахикардия: 50 до 300 милиграма дневно през устата, разделени на интервали от 8 до 12 часа. Започва се с 50 милиграма перорално на всеки 12 часа, след това се увеличава на 100 милиграма на ден на всеки четири дни. Максималната доза е 300 милиграма дневно. Коригирането на дозата се извършва въз основа на серумните нива.

Профилактика на камерна аритмия: 100 до 400 милиграма дневно през устата, разделени на 8 или 12-часови интервали. Започва се със 100 милиграма дневно на всеки 12 часа и дозата се увеличава със 100 милиграма на ден на всеки четири дни. Максималната доза е 400 милиграма дневно. Коригирането на дозата се извършва въз основа на серумните нива.

Не са необходими промени в дозировката при чернодробно заболяване, според производителя. При бъбречно заболяване и креатининов клирънс под 35 милилитра/минута/1,73 квадратни метра е необходимо повишено внимание при увеличаване на дозата на 4-дневни интервали.

За продължителна вентрикуларна тахикардия препоръчваната начална доза е 100 милиграма на всеки 12 часа. Тази доза може да се увеличава на стъпки от 50 милиграма два пъти дневно на всеки четири дни, докато се постигне ефикасност. Повечето пациенти с продължителна вентрикуларна тахикардия не се нуждаят от повече от 150 милиграма на всеки 12 часа (300 милиграма/ден), а максималната препоръчвана доза е 400 милиграма/ден.

При пациенти с продължителна вентрикуларна тахикардия употребата на по-високи начални дози и по-бързи корекции на дозата са довели до повишена честота на проаритмични събития и застойна сърдечна недостатъчност, особено през първите няколко дни на дозиране. Поради това не се препоръчва натоварваща доза.

Случайни пациенти, които не са адекватно контролирани от (или имат непоносимост към) доза, дадена на 12-часови интервали, могат да бъдат дозирани на осемчасови интервали.

След като се постигне адекватен контрол на аритмията, при някои пациенти може да е възможно да се намали дозата, колкото е необходимо, за да се сведат до минимум страничните ефекти или ефектите върху проводимостта. При такива пациенти трябва да се оцени ефикасността при по-ниска доза.

Деца

Всяка употреба на флекаинид при деца трябва да бъде пряко наблюдавана от кардиолог, опитен в лечението на аритмии при деца. Поради променящия се характер на информацията в тази област трябва да се направи справка със специализирана литература. Под шестмесечна възраст първоначалната начална доза флекаинид при деца е приблизително 50 милиграма/квадратен метър телесна повърхност дневно, разделена на две или три еднакво раздалечени дози. На възраст над шест месеца първоначалната начална доза може да се увеличи до 100 милиграма/квадратен метър на ден. Максималната препоръчителна доза е 200 милиграма/квадратен метър на ден. Тази доза не трябва да се превишава.

При някои деца на по-високи дози, въпреки предишните ниски плазмени нива, нивото се е повишило бързо до много над терапевтичните стойности, докато са приемали същата доза. Малки промени в дозата могат също да доведат до непропорционално повишаване на плазмените нива. Плазмените най-ниски (по-малко от един час преди дозата) нива на флекаинид и електрокардиограми трябва да се получат при предполагаемо стационарно състояние (след най-малко пет дози) или след започване, или след промяна на дозата флекаинид, независимо дали дозата е била увеличена поради липса на ефективност, или повишен растеж на пациента.

При пациенти с тежко бъбречно увреждане (креатининов клирънс 35 милилитра/минута/1,73 квадратни метра или по-малко), началната доза трябва да бъде 100 милиграма веднъж дневно (или 50 милиграма два пъти дневно). Когато се използва при такива пациенти, е необходимо често проследяване на плазмените нива, за да се насочат корекциите на дозата. При пациенти с по-леко бъбречно заболяване, началната доза трябва да бъде 100 милиграма на всеки 12 часа. Мониторингът на плазмените нива също може да бъде полезен при тези пациенти по време на корекция на дозата. И при двете групи пациенти дозата трябва да се повишава много внимателно, когато плазмените нива достигнат плато (след повече от четири дни), като пациентът се наблюдава внимателно за признаци на нежелани сърдечни ефекти или друга токсичност. Трябва да се има предвид, че при тези пациенти може да отнеме повече от четири дни, преди да се достигне ново стационарно плазмено ниво след промяна на дозата.

Заглавно изображение: CCO Public domain