хиалуронидаза (hyaluronidase) | ATC B06AA03

Хиалуронидазите са семейство ензими, които разграждат хиалуроновата киселина до монозахариди и принадлежат към ендогликозидазите. Освен хиалуроновата киселина, те разграждат и други мукополизахариди на киселините.

Хиалуронидазите се разделят на три функционални типа: ендо-β-N-ацетилхексозаминидаза (хиалуронидази на бозайници), ендо-β-D-глюкуронидази (намерени в пиявици и нематоди), хиалуронатни лиази (микробни хиалуронидази).

В човешкото тяло хиалуронидазите присъстват в много органи и телесни течности. Към 2020 година са известни 6 човешки хиалуронидази.

Способността на екстракт от говежди тестиси да повишава пропускливостта на тъканите е докладвана за първи път от F. Duran-Reynals през 1928 година. Активният агент е наречен фактор на разпространение поради способността му да увеличава скоростта на разпространение на вирусни ваксини от мястото на подкожно инжектиране. През 1931 година подобен фактор е изолиран от сперма. През 1936-37 година Карл Майер доказва способността на фактора на разпространение от тестисите на бик да разгражда полизахаридните киселини, изолирани от стъкловидното тяло на окото, пъпната връв и бактериите от рода Streptococcus и показа, че неговото действие е подобно на действието на автолитичния ензим, изолиран от бактерии от рода Pneumococcus. Различни автори от онова време имат различни имена за този ензим: дифузионен фактор, муколитичен ензим, муциназа.

През 1949 година терминът хиалуронидаза е въведен, за да обозначи група от ензими с различен произход, способни да разграждат киселинни мукополизахариди. Оттогава терминът "хиалуронидаза" започва да се използва от различни автори като синоним на "дифузионен фактор", което не е напълно правилно, тъй като докато всички хиалуронидази действат като дифузионен фактор, не всички дифузионни фактори са хиалуронидази.

Показания

При много пациенти с хронични заболявания се изисква поставянето на инжекционни лекарства като част от тяхната продължителна медицинска терапия. Доказано е, че хиалуронидазата подобрява системното доставяне на инжекционни лекарства и осигурява по-добри резултати от лечението на тези пациенти. Примери за текущи лекарства, използвани в комбинация с хиалуронидаза, включват, но не се ограничават до: инсулин при диабет, бета интерферони при множествена склероза, биотерапевтици при ревматоиден артрит, имуноглобулинова заместителна терапия при първични имунодефицити и моноклонални антитела при лечение на рак. Хиалуронидазата в момента се използва и за няколко други вида медицинско лечение.

Показания, одобрени от FDA (Агенцията за контрол на храните и лекарствата на САЩ) хиалуронидаза:

• Подобрител на абсорбцията и дисперсията на инжектирани лекарства
• Подкожно приложение на течност за хидратираща терапия - хиподермоклиза
• Подкожна урография за подобряване на абсорбцията на рентгеноконтрастни средства

Противопоказания

• Повишена чувствителност към хиалуронидаза
• Злокачествени новообразувания
• Остри инфекциозни и възпалителни заболявания
• Белодробен кръвоизлив
• Хемоптиза
• Белодробна туберкулоза с дихателна недостатъчност
• Кръвоизлив в стъкловидното тяло
• Едновременна употреба на естрогени

Предупреждения и предпазни мерки

Хиалуронидазата не трябва да се инжектира в или около инфектирана или остро възпалена област поради опасност от разпространение на локализирана инфекция.

Хиалуронидазата не трябва да се използва за намаляване на отока при ухапвания или ужилвания.

Хиалуронидазата не трябва да се прилага директно върху роговицата.

Бременност и кърмене

Проучванията при животни при подкожни дози до 2 200,00 U/kg рекомбинантна човешка хиалуронидаза нямат доказателства за тератогенност, но показват повишена фетална резорбция и намалено тегло на плода. Дневната доза без ефект е 360 000 U/kg (препоръчителна доза при хора: 0,8 U/kg при 60 килограма телесно тегло). Няма контролирани данни при бременност при хора.

Няма информация относно наличието на хиалуронидаза в човешкото мляко, ефектите върху кърмачетата или върху производството на мляко. Трябва да се вземат предвид ползите за развитието и здравето от кърменето, заедно с клиничната нужда на майката от терапия и всички потенциални неблагоприятни ефекти от лекарството върху кърмачето.

Нежелани лекарствени реакции

Най-често срещаните нежелани реакции са реакция на мястото на инжектиране, главоболие, умора, гадене и треска. Тежките реакции могат да включват реакции на свръхчувствителност, анафилаксия, хипервискозитет и тромбоемболизъм. Рекомбинантната човешка хиалуронидаза идва с предупреждение в черна кутия за тромбоза. Рискови фактори за ускоряване на тромбоза са състояния на хиперкоагулация, продължително обездвижване, напреднала възраст и сърдечно-съдови заболявания. Важно е да се хидратирате адекватно преди прилагане на дозата, за да предотвратите тези нежелани реакции.

Хиалуронидазата от животински произход е имуногенна и може да причини алергични реакции. Човешката рекомбинантна хиалуронидаза (rHuPH20) се понася по-добре и е по-малко вероятно да причини алергична реакция. Приблизително 6% от населението има анти-rHuPH20 антитела, които не са неутрализиращи и нямат клинично значими последствия.

Няма достатъчно налични данни за оценка на риска за плода по време на бременност, нито има налични данни при хора за оценка на ефектите върху производството на мляко при кърмещи майки. Важно е да се претеглят рисковете спрямо ползите, когато се предписва на бременни или кърмещи жени.

Симптоми на предозиране

Токсичността, дължаща се на хиалуронидаза, е рядка. Ако ензимът се инжектира интравенозно, той незабавно се разгражда и ензимната активност спира. Възпалението на тъканите може да е резултат от локална хиалуронидазна токсичност. Най-опасните усложнения на терапията с хиалуронидаза са тромбоза или реакция на свръхчувствителност.

Лекарствени взаимодействия

Установено е, че фуроземид, бензодиазепините и фенитоинът са несъвместими с хиалуронидазата.

Хиалуронидазата не трябва да се използва за подобряване на абсорбцията и дисперсията на допамин и/или алфа агонисти.

Когато хиалуронидазата се добави към локален анестетичен агент, тя ускорява началото на аналгезията и има тенденция да намали отока, причинен от локалната инфилтрация, но по-широкото разпространение на локалния анестетичен разтвор увеличава неговата абсорбция. Това съкращава продължителността на действието му и води до увеличаване на случаите на системна реакция.

Пациенти, получаващи големи дози салицилати, кортизон, адренокортикотропен хормон (ACTH), естрогени или антихистамини, може да се нуждаят от по-големи количества хиалуронидаза за еквивалентен диспергиращ ефект, тъй като тези лекарства очевидно правят тъканите частично резистентни към действието на хиалуронидазата.

Фармакологични характеристики

Хиалуроновата киселина е гликозаминогликан, който допринася за извънклетъчния матрикс на съединителната тъкан. Това е голяма, вискозна и хигроскопична молекула, която блокира потока на течности, навлизащи във васкулатурата от подкожно пространство. Хиалуроновата киселина е линеен полимер, направен от хиляди прости дизахариди, подредени един върху друг, допринасяйки за хидрофилните свойства на молекулата. Хиалуроновата киселина има сравнително кратък полуживот от 15 до 20 часа. Хиалуронидазата е ензим, който временно и обратимо деполимеризира хиалуроновата киселина. Това създава микроканали в интерстициалната матрица, която позволява на течностите да протичат. Рекомбинантната човешка хиалуронидаза е специфична за разцепването на бета 1-4 връзката на гликозаминогликана.

Данните относно абсорбцията и обема на разпределение на хиалуронидаза не са леснодостъпни.

Данните относно метаболизма на хиалуронидазата не са леснодостъпни. Въпреки това се очаква протеиновите лекарства да се разградят от протеази и други каталитични ензими до по-малки пептиди и аминокиселини.

След неспецифична протеолиза аминокиселините от протеиновите лекарства се използват повторно за протеинов синтез или допълнително се разграждат и елиминират от бъбреците.

Хиалуронидазата има полуживот от две минути, но продължителност на действие от 24-48 часа поради високата си ефективност.

Дозировка

Типичното приложение на хиалуронидаза е чрез подкожно инжектиране с дози, вариращи от 50 до 300 единици/милилитър. Когато се използва този ензим за подобряване на дисперсията на друг фармацевтичен агент, приложението е възможно по един от двата начина. Може да се инжектира първо в подкожната тъкан, а след това вторият агент може да се инжектира последователно със същата игла. Или може да се прилага едновременно с другия агент в една инжекция. Проведени са проучвания за инжектиране на пегилирана рекомбинантна човешка хиалуронидаза (PEGPH20) директно в тумор, опитвайки се да разгради локалната хиалуронова киселина и да подобри доставянето на цитотоксичен агент.

Заглавно изображение: CCO Public domain