аминокапронова киселина (aminocaproic acid) | ATC B02AA01

Аминокапронова киселина (6-аминохексанова киселина или ε-аминокапронова киселина) е хемостатично лекарство, което инхибира превръщането на профибринолизин във фибринолизин.

Показания

Аминокапроновата киселина, антифибринолитично средство, е одобрено от Американската администрация по храните и лекарствата (FDA) за управление и лечение на остри нарушения на кръвосъсирването в резултат на повишена фибринолитична активност. Това лекарство е показано за терапевтично лечение на остри кръвоизливи, водещи до усложнения след сърдечна операция, хематологични нарушения, чернодробна цироза, неопластично заболяване, вродена амегакариоцитна тромбоцитопения и животозастрашаващи състояния на кървене, свързани с абрупция на плацентата.

Други показания за аминокапронова киселина извън етикета включват:

• Предотвратяване на кървене след стоматологични процедури при пациенти с хемофилия А.
• Профилактика на повторно вътречерепно кървене след скорошен аневризмен субарахноиден кръвоизлив.
• Профилактика на вторично очно кървене на фона на травматична хифема.
• Профилактика на ангиоедем при пациенти с наследствен ангиоедем.
• Хирургична профилактика на кървене за кардиопулмонален байпас, като монотерапия или в комбинация с дезмопресин.
• Защита на човешките сперматозоиди от радиация.
• Лечение на радиационен цистит и уретрит.
• Приложение на аминокапронова киселина по време на бронхоскопия за лечение на белодробно кървене.

Противопоказания

Употребата на аминокапронова киселина е противопоказана при случаи на активно интраваскуларно съсирване и дисеминирана интраваскуларна коагулация (DIC). Аминокапронова киселина може да се използва при тези сценарии, ако се прилага едновременно с хепарин.

Клиницистите могат да прилагат следните тестове за разграничаване между DIC и първична фибринолиза:

• Броят на тромбоцитите обикновено намалява при DIC, докато остава нормален при първична фибринолиза.
• Лизисът на еуглобулинови съсиреци обикновено е нормален при DIC, но ненормален при първична фибринолиза.
• Тестът за протамин паракоагулация показва положителен резултат при DIC, но отрицателен резултат при първична фибринолиза.

Аминокапроновата киселина може да доведе до интраренална обструкция, характеризираща се с гломерулна капилярна тромбоза или съсиреци в уретерите или бъбречното легенче, при пациенти с кървене от горните пикочни пътища. Поради това не трябва да се използва при пациенти с хематурия на горните пикочни пътища, освен ако потенциалните ползи значително не надвишават рисковете.

Бременност и кърмене

Аминокапроновата киселина се класифицира като лекарство за бременност от категория C и все още не са провеждани проучвания върху репродукцията при животни. Следователно, потенциалът на аминокапроновата киселина да причини увреждане на плода или да повлияе на репродуктивния капацитет на жени в детеродна възраст остава неизвестен. Освен това аминокапроновата киселина трябва да се прилага на бременни жени само ако е показано и когато няма налични по-безопасни алтернативи.

Понастоящем липсват данни относно екскрецията на аминокапронова киселина в кърмата. Въпреки това, тъй като много лекарства могат да се екскретират в кърмата, се препоръчва да се внимава, когато се прилага аминокапронова киселина на кърмеща жена.

Предупреждения и предпазни мерки

При пациенти с кървене от горните пикочни пътища е известно, че приложението на аминокапронова киселина причинява интраренална обструкция под формата на гломерулна капилярна тромбоза или съсиреци в бъбречното легенче и уретерите. Поради тази причина лекарството не трябва да се използва при хематурия с произход на горните пикочни пътища, освен ако възможните ползи не надвишават риска.

Субендокардиални кръвоизливи са наблюдавани при кучета, на които са прилагани интравенозни инфузии на 0,2 пъти максималната терапевтична доза аминокапронова киселина за хора и при маймуни, на които е прилагана 8 пъти максималната терапевтична доза аминокапроновата киселина за хора. Съобщава се за мастна дегенерация на миокарда при кучета, на които са прилагани интравенозни дози при 0,8 до 3,3 пъти максималната терапевтична доза за хора и при маймуни, на които са прилагани интравенозни дози аминокапронова киселина при 6 пъти максималната терапевтична доза за хора.

Рядко се съобщава за слабост на скелетната мускулатура с некроза на мускулни влакна след продължително приложение. Клиничната изява може да варира от леки миалгии със слабост и умора до тежка проксимална миопатия с рабдомиолиза, миоглобинурия и остра бъбречна недостатъчност. Мускулните ензими, особено креатин фосфокиназата (CPK) са повишени. Нивата на CPK трябва да се проследяват при пациенти на продължителна терапия. Приложението на аминокапронова киселина трябва да се спре, ако се забележи повишаване на CPK.

Възможността за увреждане на сърдечния мускул също трябва да се има предвид, когато се появи скелетна миопатия. Съобщава се за един случай на сърдечни и чернодробни лезии, наблюдавани при хора. Пациентът получава 2 грама аминокапронова киселина на всеки 6 часа за обща доза от 26 грама. Смъртта се дължи на продължаващ мозъчносъдов кръвоизлив. При аутопсията са установени некротични промени в сърцето и черния дроб.

Аминокапроновата киселина инхибира както действието на плазминогенните активатори, така и в по-малка степен активността на плазмина. Лекарството не трябва да се прилага без сигурна диагноза и/или лабораторна находка, показваща хиперфибринолиза (хиперплазминемия). Инхибирането на фибринолизата от аминокапронова киселина може теоретично да доведе до съсирване или тромбоза. Въпреки това, няма категорични доказателства, че прилагането на аминокапронова киселина е отговорно за малкото докладвани случаи на интраваскуларно съсирване, последвало това лечение. По-скоро изглежда, че такова интраваскуларно съсирване най-вероятно се дължи на предварително съществуващо клинично състояние на пациента, например наличието на DIC. Постулира се, че екстраваскуларните съсиреци, образувани in vivo, може да не претърпят спонтанна циза, както нормалните съсиреци.

В литературата се появяват съобщения за повишена честота на някои неврологични дефицити като хидроцефалия, церебрална исхемия или церебрален вазоспазъм, свързани с употребата на антифибринолитични средства при лечението на субарахноидален кръвоизлив (SAH). Всички тези събития също са описани като част от естествения ход на SAH или като следствие от диагностични процедури като ангиография. Връзката с лекарството остава неясна.

Аминокапроновата киселина не трябва да се прилага с концентрати на Factor IX Complex или концентрати на анти-инхибиторни коагуланти, тъй като рискът от тромбоза може да бъде повишен.

Лабораторни изследвания

Употребата на аминокапронова киселина трябва да бъде придружена от тестове, предназначени да определят степента на налична фибринолиза. Понастоящем има налични: (а) общи тестове като тези за определяне на лизис на кръвен съсирек или плазма; и (б) по-специфични тестове за изследване на различни фази на фибринолитичните механизми. Тези последни тестове включват както полуколичествени, така и количествени техники за определяне на профибринолизин, фибринолизин и антифибринолизин.

Взаимодействия с лабораторни тестове за лекарства

Съобщава се за удължаване на времето на кървене по време на продължителна интравенозна инфузия на аминокапроновата киселина в дози, надвишаващи 24 грама/ден. Проучванията на тромбоцитната функция при тези пациенти не са показали значителна тромбоцитна дисфункция. Въпреки това, in vitro проучвания показват, че при високи концентрации аминокапроновата киселина инхибира ADP и индуцираната от колаген тромбоцитна агрегация, отделянето на АТФ и серотонин и свързването на фибриноген с тромбоцитите в начин концентрация-реакция.

Нежелани лекарствени реакции

Въпреки че аминокапроновата киселина обикновено се понася добре от пациентите, докладваните нежелани реакции на лекарството включват:

• неразположение
• миалгии
• бъбречно увреждане
• гърчове
• хипотония
• брадикардия
• тромбоза
• отоци и реакции на мястото на инжектиране.

По-рядко аминокапроновата киселина може също да доведе до стомашно-чревни симптоми, като гадене и диария. В допълнение, има съобщения за назална конгестия и конюнктивална суфузия при употребата на аминокапронова киселина.

Докладвани са редки случаи на слабост на скелетната мускулатура и некроза на мускулни влакна след продължителна употреба на аминокапронова киселина. Симптомите могат да варират от миалгии със слабост или умора до тежка проксимална мускулна миопатия, водеща до рабдомиолиза, миоглобинурия и остра бъбречна недостатъчност. Следователно, мускулните ензими, особено креатин фосфокиназата (CPK), могат да се повишат при пациенти, подложени на продължителна терапия с аминокапронова киселина, което изисква лекарите да наблюдават внимателно пациентите. В такива случаи на повишени нива на CPK при пациенти, употребата на аминокапронова киселина трябва незабавно да се прекрати.

Постмаркетинговото наблюдение показва, че нарушенията на еякулацията са възможно усложнение на терапията с аминокапронова киселина при пациенти с хемофилия след дентална хирургия. Трябва да се отбележи, че това нежелано събитие е самоограничаващо се и обикновено отзвучава в рамките на 24 до 48 часа.

Симптоми на предозиране

Аминокапроновата киселина е свързана с нисък риск от остра токсичност. Изследвания на тератогенни in vitro проучвания не разкриват аномалии на плода при прилагане на дози аминокапронова киселина до 5000 микрограма/килограм/ден. Съобщава се за промени в ретината при кучета след перорално приемане на аминокапронова киселина в продължение на 1 година в дози приблизително 7 пъти по-високи от максималната препоръчвана доза за in vivo употреба. Значителен проблем по отношение на лечението с аминокапронова киселина е дали това лекарство може да увеличи риска от тромбоза и интраваскуларна коагулация при пациентите. Въпреки че има изолирани съобщения за артериална или венозна тромбоза, трябва да се отбележи, че основната тромботична коморбидност присъства във всеки докладван случай.

Документирани са някои случаи на остро предозиране на аминокапронова киселина, приложена интравенозно. Токсичността на такива свръхдози варира от преходна хипотония до тежко и потенциално фатално остро бъбречно увреждане. Пациент с анамнеза за гърчове и мозъчни тумори получава гърчове след получаване на 8-грамова болус IV инжекция с аминокапронова киселина. В някои случаи пациентите са имали остро бъбречно увреждане след приемане на доза от 12 грама аминокапронова киселина. В други случаи обаче пациентите не са показали признаци на гърчове и могат да понасят дози до 100 грама. Няма наличен специфичен антидот за употреба в случай на токсичност с аминокапронова киселина. Въпреки това, докладите за случаи описват използването на тъканни плазминогенни активатори за предполагаеми антифибринолитично индуцирани интраоперативни тромбоемболични събития.

Понастоящем не съществува установено лечение за предозиране с аминокапронова киселина. Някои данни сочат, че аминокапроновата киселина може да бъде елиминирана чрез хемодиализа или перитонеална диализа. Общият телесен клирънс на аминокапронова киселина е значително намален при пациенти с тежка бъбречна недостатъчност. В случай на предозиране се препоръчва да се обадите в местния център по токсикология за актуална информация и насоки.

Лекарствени взаимодействия

Аминокапроновата киселина не трябва да се прилага едновременно с антиинхибиторни коагулантни концентрати или комплексни концентрати на фактор IX поради повишения риск от тромбоза.

Фармакологични характеристики

Аминокапроновата киселина, аналог на лизин, действа като конкурентно свързващо вещество към плазминогена, предотвратявайки свързването му с фибрин и последващото превръщане в плазмин. В резултат на това тази активност ефективно инхибира разграждането на фибрин (фибринолиза).

Фибринолизата е основен физиологичен компонент на хемостазата, функционираща за контролиране и ограничаване на образуването на съсиреци. Основното събитие при образуването на съсиреци включва производството на фибрин след съдово увреждане, с тъканен фактор, свързващ се с фактор VIIa и активиране на X-ase комплекса, което води до хемостатично активиране и генериране на тромбин.

Тромбинът стимулира ендотелното освобождаване на тъканен плазминогенен активатор, което води до повишен съдов поток и освобождаване на кинини и други фактори, като допълнително повишава активността на тъканния плазминогенен активатор. След този процес плазминът се освобождава чрез образуване на комплекс плазминоген-тъканен активатор, който се сглобява върху фибрин и се свързва с местата на лизин върху фибриновите съсиреци.

След сглобяването тъканният плазминогенен активатор разгражда плазминогена до неговата активна форма, плазмин. Плазминът може да бъде генериран и чрез други механизми, като урокиназа, контактно активиране и каликреин-медиирано протеазно активиране. Фибринолизата се инхибира от инхибиторите на плазминогенния активатор 1 и 2 и от свързването на тромбин с тромбомодулин, което освобождава и активира тромбин-активиращи инхибитори на фибринолиза.

Фармакокинетика (перорално)

Абсорбция: Когато аминокапроновата киселина се приема перорално, тя се абсорбира бързо от тялото, като почти пълната абсорбция се осъществява в стомашно-чревния тракт. Пиковата плазмена концентрация на лекарството достига 0,3 милиграма/милилитър по време на приложение. Концентрацията намалява до 0,16 милиграма/милилитър след 4 часа. Пиковата плазмена концентрация обикновено се постига в рамките на 1,2 ± 0,45 часа след пероралното приложение на лекарството.

Разпределение: Аминокапроновата киселина показва екстензивно разпределение както в екстраваскуларните, така и в интраваскуларните отделения, включително червените кръвни клетки. Привидният обем на разпределение е 23,1 ± 6,6 литра.

Метаболизъм: Аминокапроновата киселина претърпява минимален метаболизъм, като се превръща главно в адипинова киселина.

Екскреция: Аминокапроновата киселина се екскретира предимно чрез бъбреците. Когато се прилага интравенозно, приблизително 65% от дозата аминокапронова киселина се елиминира от тялото, без да повлияе на урината. В допълнение, около 11% от дозата се екскретира като метаболит, известен като адипинова киселина.

Фармакокинетика (интравенозно)

Абсорбция: Аминокапроновата киселина проявява своите максимални антифибринолитични ефекти в рамките на 15 до 60 минути след достигане на пикови плазмени концентрации. Следователно, натоварващата доза трябва да се приложи 15 минути преди операцията, за да се осигури оптимална ефикасност.

Разпределение: Средният привиден обем на разпределение за интравенозната (IV) форма е 30,0 ± 8,2 литра, по-голям от този, наблюдаван за пероралната форма.

Метаболизъм: Както бе споменато по-горе, аминокапроновата киселина претърпява минимален метаболизъм, главно превръщайки се в адипинова киселина.

Екскреция: Бъбречният клирънс на аминокапронова киселина (116 милилитра/минута) е сравним с ендогенния креатининов клирънс. Елиминационният полуживот на аминокапроновата киселина е приблизително 2 часа. Клиницистите трябва да знаят, че в случаите на бъбречно увреждане клирънсът на аминокапроновата киселина е значително удължен. В допълнение, фармакокинетиката на аминокапроновата киселина може да бъде повлияна от фактори като възраст, тегло и периоперативни състояния. При юноши се препоръчва дозиране, базирано на теглото, за оптимизиране на терапевтичния отговор.

Дозировка

Аминокапроновата киселина се предлага в различни формулировки, включително перорален разтвор от 25% (236,5 милилитра), перорални таблетки с концентрация от 500 и 1000 милиграма и интравенозни разтвори, налични в 250 милиграма/милилитър (20 милилитрови флакони). Аминокапроновата киселина може да инхибира действието на плазминогенните активатори и в по-малка степен активността на плазмина. Следователно това лекарство не трябва да се прилага на пациенти без сигурна диагноза, потвърдена от лабораторни резултати, показващи хиперфибринолиза.

Перорална доза

За лечение на остро кървене при пациенти, причинено от хиперфибринолиза, препоръчителната доза аминокапронова киселина е 5 грама перорално приложение през първия час, последвано от 1 до 1,25 грама от лекарството, прилагано на всеки час в продължение на до 8 часа или докато кървенето бъде овладяно. Максималната дневна доза на лекарството както за перорални, така и за интравенозни форми е 30 грама.

Интравенозна дозировка

За контролиране на кървенето при пациенти се препоръчва да се прилагат 4 до 5 грама аминокапронова киселина в интравенозни форми за 1 час. Това трябва да бъде последвано от непрекъсната инфузия на лекарството 1 грам на час в 50 милилитра разредител за до 8 часа или докато кървенето бъде овладяно. Препоръчителният подход за прилагане на аминокапронова киселина е да се разреди първоначалната интравенозна доза от 4 до 5 грама в 250 милилитра 0,9% натриев хлорид, 5% декстроза или инжекции с лактат на Рингер. Бързата инфузия на неразреденото лекарство не се препоръчва при пациенти, тъй като може да доведе до неблагоприятни ефекти като хипотония, брадикардия и аритмия.

Болест на Von Willebrand: Съгласно общите насоки на Международното дружество по тромбоза и хемостаза (ISTH), Американското дружество по хематология (ASH), Националната фондация по хемофилия (NHF) и Световната федерация по хемофилия (WFH), аминокапроновата киселина в комбинация с фактор VIII може да се използва за инвазивна стоматологична процедура за справяне с кървене от устната кухина при пациенти с болестта на Von-Willebrand. Препоръчителната доза на лекарството е 50 до 100 милиграма/килограм.

Специална популация пациенти

Пациенти с бъбречно увреждане: Етикетът на производителя не съдържа специфична информация за прилагане на аминокапронова киселина при пациенти с бъбречно увреждане. Следователно, препоръчително е да бъдете внимателни, докато обмисляте използването му в тази група.

Пациенти с чернодробно увреждане: Етикетът на производителя не съдържа специфична информация за прилагане на аминокапронова киселина при пациенти с чернодробно увреждане. Поради това се препоръчва да бъдете внимателни, когато обмисляте употребата му сред тази конкретна група.

Педиатрични пациенти: Според етикетирането на продукта безопасността и ефективността на аминокапроновата киселина при педиатрични пациенти все още не са установени. Аминокапроновата киселина се използва и за показания извън етикета в педиатричната популация, включително краниосиностоза, кардиоторакални операции и гръбначна хирургия. Въпреки това, заслужава да се отбележи, че транексамовата киселина е по-ефективна за намаляване на загубата на кръв от аминокапроновата киселина.

В допълнение, прилагането на интравенозни форми, съдържащи бензилов алкохол, може да доведе до синдром на задъхване, особено при недоносени бебета. Това състояние се характеризира с депресия на централната нервна система, метаболитна ацидоза и затруднено дишане.

Гериатрични пациенти: Дозировката при гериатрични пациенти е подобна на тази при възрастни пациенти. Въпреки това, клирънсът трябва да бъде внимателно оценен при лица с бъбречно увреждане, за да се предотврати натрупването на лекарството.

Заглавно изображение: CCO Public domain