прукалоприд (prucalopride) | ATC A06AX05

Прукалоприд е производно на дихидробензофуранкарбоксамид от семейството на бензофураните, което селективно стимулира 5-НТ4 рецепторите и по този начин проявява ентерокинетични свойства. Лекарството е тествано и за лечение на хронична чревна псевдообструкция. Прукалоприд се различава от другите 5-НТ4 агонисти, които при терапевтични концентрации също взаимодействат с други рецептори. Клиничните изпитвания, оценяващи ефекта на прукалоприд върху QT интервала и свързаните с него нежелани събития, не показват значителни разлики в сравнение с плацебо. Въпреки че има ефект върху изпразването на стомаха, той се използва главно като слабително средство при пациенти с преобладаващ запек синдром на раздразнените черва поради неговия прокинетичен ефект върху дебелото черво.

Показания

Прукалоприд е показан за симптоматично лечение на хроничен запек при възрастни, при които лаксативите са неефективни за осигуряване на адекватно облекчение. Това е едно от най-честите хронични функционални стомашно-чревни разстройства в световен мащаб.

Малки клинични проучвания предполагат, че прилагането на прукалоприд води до подобряване на паметта, свързана с агонизма на 5-HT4 рецептора при здрави участници, подобрявайки способността им да си спомнят и увеличавайки невралната активация в хипокампуса и функционално свързани области.

Противопоказания

Прукалоприд е противопоказан при:

• свръхчувствителност към активното вещество или към някое от помощните вещества
• бъбречно увреждане, изискващо диализа
• чревна перфорация или обструкция поради структурно или функционално нарушение на чревната стена
• обструктивен илеус
• тежки възпалителни състояния на чревния тракт, като болестта на Crohn и улцерозен колит и токсичен мегаколон/мегаректум.

Предупреждения и предпазни мерки

Бъбречната екскреция е основният път на елиминиране на прукалоприд. При лица с тежко бъбречно увреждане се препоръчва доза от 1 милиграм.

Трябва да се внимава, когато се предписва прукалоприд на пациенти с тежко чернодробно увреждане (Child-Pugh клас C) поради ограничените данни при пациенти с тежко чернодробно увреждане.

Има ограничена информация относно безопасността и ефикасността на употребата на прукалоприд при пациенти с тежко и клинично нестабилно съпътстващо заболяване (напр. сърдечно-съдово или белодробно заболяване, неврологични или психиатрични разстройства, рак или СПИН и други ендокринни разстройства).

В случай на тежка диария, ефикасността на оралните контрацептиви може да бъде намалена и се препоръчва използването на допълнителен контрацептивен метод, за да се предотврати евентуален неуспех на оралната контрацепция (вижте информацията за предписване на оралните контрацептиви).

Бременност и кърмене

Има ограничено количество данни от употребата на прукалоприд при бременни жени. По време на клинични проучвания са наблюдавани случаи на спонтанен аборт, въпреки че при наличие на други рискови фактори връзката с прукалоприд не е известна. Проучванията при животни не показват преки или непреки вредни ефекти по отношение на репродуктивната токсичност (включително бременност, ембрионално/фетално развитие, раждане или постнатално развитие).

Прукалоприд не се препоръчва по време на бременност и при жени с детероден потенциал, които не използват контрацепция.

Проучване при хора показва, че прукалоприд се екскретира в кърмата. При терапевтични дози не се очакват ефекти върху кърмените новородени/кърмачета. При липса на данни при хора при жени, които са кърмили активно по време на приема на прукалоприд, трябва да се вземе решение дали да се преустанови кърменето или да се преустанови лечението, като се вземат предвид ползата от кърменето за детето и ползата от лечението за жената.

Нежелани лекарствени реакции

Прукалоприд е прилаган перорално на приблизително 2700 пациенти с хроничен запек в контролирани клинични проучвания. Най-често съобщаваните нежелани реакции са главоболие и стомашно-чревни симптоми (коремна болка, гадене или диария). Такива реакции възникват предимно в началото на терапията и обикновено изчезват в рамките на няколко дни при продължаване на лечението.

Други странични ефекти, които могат да се наблюдават са:

• замаяност
• повръщане
• метеоризъм
• умора
• намален апетит
• полакиурия

Предозиране

В проучване при здрави доброволци лечението с прукалоприд се понася добре, когато се прилага в схема за титриране до 20 милиграма веднъж дневно (10 пъти препоръчаната терапевтична доза). Предозирането може да доведе до симптоми в резултат на преувеличаване на известните фармакодинамични ефекти на прукалоприд и да включва главоболие, гадене и диария. Не е налично специфично лечение при предозиране. Ако настъпи предозиране, пациентът трябва да бъде лекуван симптоматично и да се предприемат поддържащи мерки, ако е необходимо. Голяма загуба на течности чрез диария или повръщане може да наложи корекция на електролитните нарушения.„

Лекарствени взаимодействия

Прукалоприд има нисък потенциал за фармакокинетично взаимодействие. Той се екскретира в голяма степен непроменен в урината (приблизително 60% от дозата) и in vitro метаболизмът е много бавен.

Прукалоприд не инхибира специфични активности на CYP450 при in vitro проучвания върху човешки чернодробни микрозоми при терапевтично значими концентрации.

Въпреки че прукалоприд може да бъде слаб субстрат за P-гликопротеин (P-gp), той не е инхибитор на P-гликопротеини в клинично значими концентрации.

Установено е 30% увеличение на плазмените концентрации на еритромицин по време на едновременното приложение на прукалоприд. Механизмът на това взаимодействие не е ясен.

Прукалоприд няма клинично значим ефект върху фармакокинетиката на варфарин, дигоксин, алкохол, пароксетин или орални контрацептиви.

Кетоконазол (200 милиграма два пъти дневно), мощен инхибитор на CYP3A4 и на P-гликопротеини, повишава системната експозиция на прукалоприд с приблизително 40%. Този ефект е твърде малък, за да бъде клинично значим.

Взаимодействия от подобен мащаб могат да се очакват с други мощни инхибитори на P-гликопротеини като верапамил, циклоспорин А и хинидин.

Терапевтичните дози пробенецид, циметидин, еритромицин и пароксетин не повлияват фармакокинетиката на прукалоприд.

Фармакологични характеристики

Прукалопридът действа като селективен стимулатор на 5-HT4 рецепторите, като същевременно няма взаимодействие с hERG канала или 5-HT1 рецепторите, което намалява значително сърдечно-съдовия риск, открит при други подобни лекарства. 5-НТ4 рецепторите могат да бъдат открити в стомашно-чревния тракт предимно в гладкомускулни клетки, ентерохромафинови клетки и миентериален плексус. Неговото активиране води до освобождаване на ацетилхолин, който е основният възбуждащ невротрансмитер в стомашно-чревния тракт.

Следователно прукалопридът стимулира подвижността, като взаимодейства специфично с 5-HT4 рецепторите в стомашно-чревния тракт, което причинява освобождаване на ацетилхолин и допълнително свиване на мускулния слой на дебелото черво и отпускане на кръговия мускулен слой, което води до задвижване на луминално съдържание.

Прукалоприд се абсорбира бързо (Cmax се достига 2-3 часа след еднократна перорална доза от 2 милиграма) и се разпределя екстензивно. Метаболизмът не е основният път на елиминиране. In vitro метаболизмът на човешкия черен дроб е много бавен и се откриват само малки количества метаболити. Голяма част от активното вещество се екскретира непроменено (около 60% от приетата доза в урината и най-малко 6% в изпражненията). Бъбречната екскреция на непроменен прукалоприд включва както пасивна филтрация, така и активна секреция. Плазменият клирънс е средно 317 милилитра/минута, крайният полуживот е 24-30 часа и стационарно състояние се достига в рамките на 3-4 дни. При еднократно дневно лечение с 2 милиграма прукалоприд, плазмените концентрации в стационарно състояние варират между най-ниските и пиковите стойности съответно от 2,5 и 7 нанограма/милилитър.

In vitro данните показват, че прукалоприд има нисък потенциал за взаимодействие и не се очаква терапевтичните концентрации на прукалоприд да повлияят на CYP-медиирания метаболизъм на лекарствени продукти, прилагани едновременно.

Дозировка

Прукалоприд е под формата на таблетки за перорално приложение. Дозировката за възрастни е 2 милиграма веднъж дневно със или без храна, по всяко време на деня. Ако приемът на прукалоприд веднъж дневно не е ефективен след 4 седмици лечение, пациентът трябва да се прегледа отново и да се преразгледа ползата от продължаване на лечението.

При възрастни хора над 65 години може да се започне с 1 милиграма веднъж дневно. Ако е необходимо, дозата може да се увеличи до 2 милиграма веднъж дневно.

Дозата при пациенти с тежко бъбречно увреждане е 1 милиграма веднъж дневно. Няма корекция на дозата необходими за пациенти с леко до умерено бъбречно увреждане. Пациенти с тежко чернодробно увреждане (клас C по Child-Pugh) започват с 1 милиграма веднъж дневно, която може да бъде увеличена до 2 милиграма, ако е необходимо за подобряване на ефикасността и ако дозата от 1 милиграма се понася добре. Не се налага коригиране на дозата при пациенти с леко до умерено чернодробно увреждане.

Прукалоприд не трябва да се използва при деца и юноши на възраст под 18 години.

Заглавно изображение: framar.bg