линаклотид (linaclotide) | ATC A06AX04

Линаклотид е агонист на гуанилат циклаза-С, използван за лечение на различни видове запек, като запек, свързан със синдрома на раздразнените черва, идиопатичен запек и функционален запек.

Линаклотидът е синтетичен 14-аминокиселинен цикличен пептид 2 и първи в класа агонист на гуанилат циклаза-С (G-CC). Линаклотидът е структурно свързан с човешкия гуанилин и урогванилин, паракринни пептидни хормони, които са ендогенни активатори на GC -C. Той също така е хомолог на устойчив на топлина ентеротоксин, получен от Escherichia coli, първият естествен лиганд, който активира GC-C.

Показания

Линаклотид е първи в класа, мощен и силно селективен агонист на рецепторите на гуанилат циклаза-C (GC-C) във вътрешната обвивка на червата. Този терапевтичен пептид има незначителна бионаличност след перорално приложение и благоприятен профил на безопасност. Използва се за лечение на възрастни, страдащи от следните медицински състояния:

• Синдром на раздразнените черва с преобладаващ запек
• Хроничен идиопатичен запек

Линаклотид може да се използва за лечение на рефрактерни прояви в долната част на стомашно-чревния тракт при пациенти със системна склероза. Ниска доза линаклотид е ефективен режим и може да се понася по-добре, но част от пациентите може да се нуждаят от висока доза. Може да се използва при:

• Запек, предизвикан от лекарства като опиоиди, блокери на калциевите канали и други. Linaclotide значително подобрява симптомите на опиоид-индуциран запек като консистенция на изпражненията, напрежение, подуване на корема и оценка на удовлетвореността от лечението при пациенти с хронична неракова болка.
• Захарен диабет с хроничен запек
• Запек поради неврологични състояния като инсулт, болест на Паркинсон, наранявания на мозъка или гръбначния мозък, множествена склероза или слаби мускули на тазовото дъно
• Запек след операция
• Хемороиди
• Анална фисура

Противозания

Употребата на линаклотид не се препоръчва при следните пациенти:

• Педиатрични пациенти на възраст под две години, тъй като те са изложени на риск от развитие на тежка дехидратация - при неклинични проучвания се съобщава за смъртни случаи поради диария и тежка дехидратация след перорално приложение на линаклотид при новородени мишки.
• Пациенти с известна или подозирана механична обструкция на стомашно-чревния тракт.
• Пациенти, които са имали реакции на свръхчувствителност към линаклотид или някоя от съставките на неговата формула

Освен това не са провеждани клинични проучвания за установяване на безопасността и ефективността на линаклотид при пациенти на възраст под 18 години.

Предупреждения и предпазни мерки

Пациентите трябва да са информирани за евентуална поява на диария и кървене от долните отдели на стомашно-чревния тракт по време на лечението. Те трябва да са инструктирани да уведомят своя лекар, ако възникне тежка или продължителна диария или кървене от долните отдели на стомашно-чревния тракт.

Ако се развие продължителна (повече от 1 седмица) или тежка диария, трябва да се обмисли временно спиране на приложението на линаклотид до преминаване на диарийния епизод и да се потърси съвет от лекар. Допълнително внимание трябва да се обръща на пациенти, които имат склонност към нарушение на водното и електролитно равновесие (например в старческа възраст, пациенти със сърдечносъдови заболявания, диабет, хипертония), като трябва да се обмисли осигуряването на контрол на електролитите.

Получени са съобщения за случаи на чревна перфорация след приложение на линаклотид при пациенти със състояния, които може да са свързани с локализирана или дифузна слабост на чревната стена. Пациентите трябва да бъдат посъветвани да търсят незабавна медицинска помощ в случай на тежка, персистираща или влошаваща се коремна болка. Линаклотид трябва да се прекрати при поява на тези симптоми.

Линаклотид не е проучван при пациенти с хронични възпалителни състояния на чревния тракт, като болест на Crohn и улцерозен колит. Поради това, употреба на линаклотид при такива пациенти не се препоръчва.

Данните за пациенти в старческа възраст са ограничени. Поради по-високия риск от диария, наблюдаван в клинични изпитвания, на тези пациенти трябва да се отдели специално внимание и внимателно и периодично да се оценява съотношението полза-риск.

Линаклотид не трябва да се използва при деца и юноши, тъй като не е проучен в тази популация. Тъй като е известно, че рецепторът GC-C е свръхекспресиран в ранна възраст, деца на възраст под 2 години може да са особено чувствителни към ефектите на линаклотид.

Бременност и кърмене

При проучвания за развитието на животни не са наблюдавани ефекти върху развиващите се ембриони и фетуси след перорално приложение на линаклотид по време на фазата на органогенезата при плъхове и зайци в много по-високи дози от максималната препоръчвана доза за човешкия вид. Връзката между тежката токсичност за майката и ефектите върху феталната морфология съществува при мишки. Изчисленият основен риск за големи вродени дефекти и спонтанен аборт не е известен за посочената популация пациенти.

Системната абсорбция на линаклотид и неговия активен метаболит MM-419447 е незначителна след перорално дозиране. Поради това не се очаква употребата от бременни майки да доведе до експозиция на лекарството върху ембрионите и фетусите. Въпреки това, наличните данни за употребата на линаклотид при бременни жени не са достатъчни, за да се направи заключение относно свързания с лекарството риск от малформации на плода и аборт.

Линаклотид и неговият метаболит не са открити в кърмата. При възрастни плазмените концентрации на линаклотид и неговия активен метаболит са под измеримата граница след прилагане на многократни дози по перорален път. Не се очаква терапията на кърмещи майки да изложи кърмачетата на линаклотид или метаболит MM-419447.

Няма налична информация относно ефектите на линаклотид и неговия метаболит върху производството на кърма. Докато се предписва линаклотид на кърмеща майка, трябва да се вземат под внимание предимствата на кърменето за цялостното здраве и развитие на бебето, заедно с нуждата на майката от линаклотид за медицинското състояние и всякакви потенциални вредни ефекти върху кърмачетата върху майчиното мляко от линаклотид или лошо управлявано основно заболяване на майката.

Нежелани лекарствени реакции

Линаклотид е добре поносимо средство за стимулиране на секрецията и промотилитета. Неговите странични ефекти са вторични спрямо механизма на действие. Неблагоприятните ефекти обикновено са леки и се ограничават до стомашно-чревния тракт.

Най-честата нежелана реакция е диарията. По време на постмаркетинговото наблюдение са докладвани случаи на тежка диария, свързана с дехидратация. Дехидратацията се проявява с тахикардия, хипотония, замайване, синкоп и електролитни аномалии (хипокалиемия, хипонатриемия), което налага хоспитализация и интравенозна флуидна терапия.

Диарията често започва през първите две седмици от започване на лечението с линаклотид. Честотата на тежка диария е по-висока сред пациентите, получаващи по-високи дози.

Други най-чести нежелани реакции са:

• коремна болка
• метеоризъм
• подуване на корема
• неотложна нужда от дефекация
• фекална инконтиненция
• вирусен гастроентерит
• главоболие

Повръщането и гастроезофагеалната рефлуксна болест са по-редки нежелани реакции.

Диарията и коремната болка са най-честите събития, които изискват спиране на дозата, намаляване на дозата или прекратяване на лечението с линаклотид.

Стомашно-чревни реакции (хематохезия, гадене и ректален кръвоизлив) и различни реакции на свръхчувствителност (анафилаксия, ангиоедем и обрив) са докладвани по време на употребата на линаклотид. Анафилаксията е животозастрашаваща алергична реакция тип I, медиирана от IgE и засяга множество системи в тялото. Това е спешно състояние, което изисква незабавно лечение с интрамускулно инжектиране на епинефрин. Уртикарията също е реакция на свръхчувствителност тип I, но засяга само кожата и подкожната тъкан и се повлиява от перорални антихистамини като хлорфенирамин малеат.

Предозиране

Случайното поглъщане на линаклотид при деца, особено на възраст под две години, може да причини тежка диария и дехидратация. Пациентите се нуждаят от консултация относно необходимостта от съхраняване на контейнера с линаклотид далеч от деца и изхвърляне на неизползвания линаклотид по подходящ начин.

Лекарствени взаимодействия

Не са провеждани проучвания за взаимодействия. Линаклотид рядко се открива в плазмата след приложение на препоръчителните клинични дози, а проучвания in vitro показват, че линаклотид не е нито субстрат, нито инхибитор/индуктор на ензимната система цитохром P450 и не взаимодейства с редица разпространени трансмембранни системи (транспортери) за рефлукс и поемане в клетката.

Клинично проучване за взаимодействие с храни при здрави участници показва, че при терапевтични дози линаклотид не се открива в плазмата както след хранене, така и на гладно. Приемането на линаклотид след хранене, води до по-чести и кашави изхождания, както и повече 4 стомашно-чревни нежелани събития, в сравнение с приема на гладно. Капсулата трябва да се приема 30 минути преди хранене.

Съпътстващо лечение с инхибитори на протонната помпа, лаксативи или нестероидни противовъзпалителни средства, може да повиши риска от диария. Едновременното прилагане на линаклотид такива лекарства трябва да се извършва внимателно.

В случаи на тежка и продължителна диария, може да се повлияе на абсорбцията на други перорално прилагани лекарствени продукти. Ефикасността на перорални контрацептиви може да бъде намалена и се препоръчва използване на други контрацептивни методи, за предотвратяване на евентуален неуспех на пероралната контрацепция. Трябва да се внимава при назначаване на лекарствени продукти, които се абсорбират в стомашно-чревния тракт и имат тесен терапевтичен индекс като левотироксин, тъй като тяхната ефикасност може да бъде намалена.

Фармакологични характеристики

Линаклотидът е структурно подобен на човешките ендогенни хормони гуанилин и урогуанилин и функционално аналогичен на термостабилен ентеротоксин на патогенни щамове на организми Escherichia coli. Линаклотидът действа като мощен и силно селективен агонист на гуанилат циклаза-2C (GC-2C). Линаклотидът и неговите активни метаболити се свързват с трансмембранните GC-C рецептори и функционират локално върху луминалната повърхност на лигавицата, епителната обвивка на червата.

Активирането на GC-C причинява повишени вътреклетъчни и извънклетъчни нива на цикличен гуанозин монофосфат (cGMP). Повишената концентрация на вътреклетъчен cGMP стимулира секрецията на електролити, хлориди и бикарбонати в лумена на червата, главно чрез активиране на йонния канал, наречен трансмембранен регулатор на проводимостта при кистозна фиброза (CFTR) и инхибира абсорбцията на натрий, което води до повишено чревно съдържание на течности и ускорен транзит.

Линаклотид има нов двоен начин на действие. Повишените нива на екстрацелуларен cGMP в субмукозата инхибират ноцицепторите на дебелото черво и облекчават коремната болка. Инхибирането на аферентната ноцицепция на дебелото черво чрез лечение с линаклотид при синдром на раздразнените черва с преобладаващ запек, обръща невропластичността. Това нормализира извънчревните заболявания, включително персистираща дисфункция на пикочния мехур, която включва свръхактивен пикочен мехур и интерстициален цистит/синдром на болезнен пикочен мехур.

Линаклотид се абсорбира минимално с незначителна бионаличност след перорално приложение. Плазмените концентрации на линаклотид и неговите активни метаболити са под измеримото ниво след перорално поглъщане на дози от 145 и 290 микрограма. Поради това не може да се извърши изчисляване на стандартни фармакокинетични параметри като AUC (площ под кривата), Cmax (максимална концентрация) и t? (полуживот).

Като се има предвид, че концентрацията на линаклотид в плазмата след перорално приложение на препоръчителните дози не може да бъде количествено определена, не се очаква разпределение на линаклотид в тъканите на органните системи в каквато и да е клинично значима степен.

Линаклотид се метаболизира в стомашно-чревния тракт. Той е стабилен в киселинната (ниско pH) среда на стомаха. Чрез загуба на крайна тирозинова част в тънките черва линаклотидът се метаболизира до своя основен и активен метаболит MM-419447, което допринася за фармакологичните ефекти на изходното лекарство линаклотид. Системната експозиция на активни пептиди е минимална. В допълнение, ниската системна концентрация и концентрацията в порталната вена както на линаклотид, така и на метаболитите потвърждава слабата бионаличност при перорално приложение. Редукцията на дисулфидните връзки на двата пептида се извършва в тънките черва, където впоследствие те се протеолизират и разграждат до по-малки пептиди и естествено срещащи се аминокиселини.

След перорално приложение линаклотидът се метаболизира в рамките на един час в стомашно-чревния тракт. Поради високата си чувствителност към протеолитично разграждане, линаклотидът или неговият активен метаболит има ограничено терапевтично приложение. Аналозите на линаклотид, следващото поколение мощни пептиди с повишена стабилност в червата, могат да подобрят терапевтичната полезност.

При нахранени и гладуващи здрави индивиди, след перорално приложение на линаклотид 290 микрограма веднъж дневно в продължение на една седмица, средно 3% (нахранени) и 5% (на гладно) от дозата се екскретира като активен пептид във фекалиите и активният метаболит MM-419447 е преобладаващият открит пептид.

Дозировка

Линаклотид е на капсулна дозирана форма и съдържа покрити с линаклотид перли в твърда желатинова обвивка. На пазара линаклотидът се предлага в различни концентрации като 72, 145 и 290 микрограма за перорално приложение.

Препоръчваната доза линаклотид за синдром на раздразнените черва със запек е 290 микрограма, приемани през устата веднъж дневно.

Препоръчваната доза линаклотид за хроничен идиопатичен запек е 145 микрограма, приети перорално веднъж дневно. Все пак може да се предпише по-малка доза от 72 микрограма веднъж дневно според индивидуалното представяне и поносимост.

Инструкции за подготовка и приложение:

• Линаклотид се приема през устата на празен стомах, минимум 30 минути преди закуска или първото хранене за деня.
• Ако се пропусне доза, пропуснете пропуснатата доза и вземете следващата доза в редовно планираното време. Не приемайте две дози едновременно.
• Препоръчва се да не се отваря, смачква или дъвче капсулата или съдържанието на линаклотид, а вместо това се поглъща непокътната капсула.
• При възрастни пациенти с дисфагия или одинофагия, капсулите линаклотид могат да се отварят и да се прилагат перорално с вода или в ябълково пюре или да се прилагат с вода през сонда за хранене, назогастрална или гастростомична сонда. Разпръскването на линаклотидни перли в други течности или върху други меки храни не е научно тествано.

Заглавно изображение: framar.bg