Клинична патология на порфирия на черния дроб

Порфириите представляват набор от заболявания, всяко от които представлява индивидуален дефект в един от осемте ензима, медииращи пътя на синтеза на хем (координационен комплекс, състоящ се от железен йон, най-често се разпознава като компонент на хемоглобина, но се среща и в редица други биологично важни хемопротеини, като миоглобин, цитохроми, каталази, хем пероксидаза и други). Заболяванията са генетично различни, но имат общо свръхпроизводството на хем-прекурсори. Чернодробните порфирии са автозомно-доминантни нарушения на метаболизма на хем, при които обикновено присъства триадата на остра невропатия, психиатрични симптоми и абдоминално засягане.

Етиология и видове

Чернодробните порфирии, били те остри или индуцируеми, са резултат от наследствени недостатъци на няколко ензима в пътя на синтеза на хема. Тези недостатъци водят до повтарящи се атаки на невровисцерални симптоми, обикновено коремна болка, но също и невропатия, мускулна слабост и дисфункция на централна нервна система. Четири остри порфирии причиняват невровисцерални симптоми. Те са изброени по ред на последователността на отговорния ензим в синтеза на хема:

• аминолевулинова киселина дехидратазна дефицитна порфирия (много рядко)
• остра интермитираща порфирия, включваща дефицит в порфи-робилиноген деаминаза
• наследствена копропорфирия, включваща дефицит на копропорфириноген III оксидаза
• порфирия вариегата, включваща дефицит на прото-порфириноген оксидаза

Това са всички автозомни доминантни нарушения и са записани много различни мутации на всеки ген. Копропорфирията и порфирия вариегата също имат кожни прояви. Честотата на тези порфирии е около 5 на 100 000 души, но около 80% от засегнатите индивиди остават асимптоматични. Съществуват няколко други порфирии, но те нямат неврологични прояви.

Клинична картина

Неврологичните прояви на всички форми на остра порфирия на черния дроб са идентични. Симптомите на острия пристъп включват тежка коремна болка, гадене, повръщане, запек, диария, честота и колебание на урината, обезцветяване на урината, лабилна хипертония, тахикардия, прекомерно изпотяване, болки в крайниците и гърба и гърчове. Коремна болка може да се появи няколко дни преди неврологичните прояви. При 20-30% от пациентите са налице признаци на психично разстройство като тревожност или объркване. Порфирия засяга предимно моторни нерви, което често води до проксимална, лицева и булбарна слабост. Обикновено се развива в рамките на 2 до 3 дни от началото на коремна болка и психиатрични симптоми и може да започне в горните крайници с китка и разтегателна слабост на пръстите или с дисфункция на черепните нерви.

Автономните нарушения в симпатиковите и парасимпатиковите системи преобладават непосредствено преди и по време на пристъпите на порфирии, което предполага по-голяма и по-ранна чувствителност на автономните нерви. Персистиращата синусова тахикардия неизменно предхожда развитието на периферна невропатия и респираторна парализа и заедно с лабилна хипертония може да се обясни с увреждане на блуждаещи или глософарингеални нерви, техните ядра или централни връзки. Тахикардия и хипертония могат да бъдат свързани с повишено освобождаване на катехоламин и екскреция в урината, което предполага повишена периферна симпатична активност. Пациентите могат да имат хронична хипертония между атаките, водещи до увреждане на бъбречната функция. Ортостатична хипотония може да възникне при остри пристъпи на интермитентна или варираща порфирия. Ранната парасимпатична дисфункция се открива по време на ремисия и при късни асимптоматични пациенти.

Патогенеза

Патогенезата на заболяването се отнася до повишени нива на междинните продукти на порфирина. Атаките на остри порфирии са рядкост преди пубертета и могат да бъдат предизвикани от стрес, глад, алкохол, тютюнопушене, някои лекарства, инфекции или менструация (при някои жени атаките са циклични, корелират се с лутеалната фаза на менструалния цикъл). Сред наркотиците, които предизвикват атаки, са барбитурати, хидантоини, рифампин и прогестини. Ендогенният цикъл на стероидните хормони също може да предизвика атаки. Известните тригери често увеличават търсенето на чернодробен хем (например, индукция на цитохроми Р450) или индуцират положително регулирането на аминолевулинова киселина синтазата, първият ензим в биосинтезата на хема. Ако това се случи, наследените частични дефицити на ензимите по-късно в синтетичните пътища на хема стават ограничаващи скоростта, което води до натрупване на междинни продукти, които изглежда имат невротоксичните ефекти, изброени по-горе. Тъй като недостатъците на ензимите са частични, остатъчната ензимна активност е достатъчна за поддържане на адекватен хепатичен хемен синтез, така че анемията не е част от тези синдроми.

Патологични характеристики

Макроскопски при порфирия на черния дроб се наблюдава картината на стеатоза, хемосидероза и фиброза на чернодробния паренхим. При почти половината от болните се среща перидуктална инфилтрация от лимфоцити. В една трета от случаите се наблюдава картина на развиваща се цироза. При еритропоетичната протопорфирия макроскопски, паренхимът на черния дроб е черен на цвят.

Микроскопски се наблюдава фокално натрупване на плътен тъмнокафяв пигмент в каналикулите, интерлобуларните жлъчни каналчета, съединителната тъкан и в Купферовите клетки. Може да се наблюдава портална и перипортална фиброза. В отделни случаи заболяването се придружава от холелитиаза.