Клинична патология на автоимунен хепатит

Автоимунният хепатит, преди наричан лупоиден хепатит, е хронично заболяване с неизвестна причина, характеризиращо се с продължително хепатоцелуларно възпаление и некроза и тенденция към развитие на цироза. Често присъстват имунни серумни маркери. Заболяването често се свързва с други автоимунни заболявания.

През 1950 година Waldenstrom за първи път описва форма на хроничен хепатит при млади жени. Това състояние се характеризира с цироза, плазмена клетъчна инфилтрация на черния дроб и изразена хипергамаглобулинемия. По-късно се описват други характеристики на заболяването, включително хепатоспленомегалия, жълтеница, акне, хирзутизъм, кушингоиден фациес, пигментирани коремни стрии, затлъстяване, артрит и аменорея.

Етиология

Етиологията на автоимунния хепатит не е известна. Няколко фактора (вирусна инфекция, лекарства, екологични агенти) могат да предизвикат автоимунен отговор и автоимунно заболяване.

При няколко пациенти с автоимунен хепатит, началото на заболяването следва остри инфекции на вируса на хепатит А, хепатит В или Epstein-Barr. Автоантитела са чести при пациенти с инфекция с хроничен хепатит С.

Някои случаи на лекарствено-индуцирано чернодробно заболяване имат имуно-медиирана основа. Редица лекарства (метилдопа, нитрофурантоин, миноциклин, адалимумаб, инфликсимаб) могат да предизвикат заболяване с клинични признаци на автоимунен хепатит. Въпреки че повечето случаи се подобряват, когато лекарството е спряно, могат да се наблюдават хронични случаи, дори след оттегляне на лекарството.

Автоимунният хепатит често се свързва с други автоимунни заболявания, често тиреоидит, улцерозен колит, захарен диабет тип 1, ревматоиден артрит или цьолиакия. Той може първо да се прояви по време на бременност или в ранния следродилен период. Освен това, следродилни екзацербации могат да се появят при пациенти, чието състояние се подобрява по време на бременност вследствие на естествено свързано с бременността имуносупресирано състояние.

Епидемиология

Преобладаването на автоимунен хепатит се оценява на 0,1-1,2 случая на 100 000 индивида в Западна Европа. Жените са засегнати по-често от мъжете (70%-80% от пациентите са жени). Автоимунният хепатит има бимодално възрастово разпределение, с първи пик на заболеваемост на възраст 10-20 години и втори на възраст 45-70 години. Приблизително половината от засегнатите лица са на възраст под 20 години. Въпреки това, автоимунен хепатит може да се появи при хора на всяка възраст, включително бебета и възрастни хора. Диагнозата не трябва да се пренебрегва при лица над 70 години. Мъжете могат да бъдат засегнати по-често от жените в по-възрастните възрастови групи.

Патогенеза

Предложената патогенеза на автоимунния хепатит включва комбинация от генетична предразположеност и екологични тригери. Генетичната предразположеност може да се отнася до няколко дефекта в имунологичния контрол на автореактивността. Екологичен агент може да задейства автоимунния отговор срещу чернодробни антигени, причинявайки некровъзпалително чернодробно увреждане, фиброза и, в крайна сметка, цироза, ако не се лекува.

Генетичната чувствителност към развитие на автоимунен хепатит е свързана с HLA хаплотипове В8, В14, DR3, DR4 и Dw3. Делециите на ген C4A са свързани с развитието на автоимунен хепатит при по-млади пациенти. HLA-DR3-позитивните пациенти са по-склонни от други пациенти да имат агресивно заболяване, което е по-малко чувствително към медикаментозната терапия и по-често води до чернодробна трансплантация. Освен това тези пациенти са по-млади от другите пациенти по време на първоначалното им представяне. При HLA-DR4-позитивните пациенти има по-голяма вероятност да развият екстрахепатални прояви на своето заболяване.

Пациентите с автоимунен хепатит имат ниски нива на Т-лимфоцити, които експресират CD8 маркера и специфичен дефект в субпопулацията на Т-клетки, която контролира имунния отговор към специфични антигени на клетъчната мембрана на черния дроб.

Автоимунният хепатит също е свързан с алел C4AQO на комплемента, което води до частичен дефицит на компонента на комплемента С4. С4 има добре позната роля в неутрализирането на вируса. Неуспехът да се елиминират вирусите може да доведе до имунна реакция срещу антиген върху заразените клетки.

Съвременните данни показват, че увреждане на черния дроб при пациент с автоимунен хепатит е резултат от клетъчно-медиирана имунологична атака. Нетипичното показване на клас II на човешки левкоцитен антиген (HLA) на повърхността на хепатоцитите улеснява излагането на нормални съставки на клетъчната мембрана на черния дроб на антиген-представящи клетки.

Антиген-представящите клетки представят чернодробни антигени на неприложени хелперни Т-лимфоцити. Антиген-представящите клетки и помощните Т-лимфоцити взаимодействат на ниво лиганд-лиганд, което от своя страна активира хелперни Т-лимфоцити. Това активиране е последвано от функционално диференциране в Т-хелперна клетка 1 или Т-хелперна клетка 2, съгласно преобладаващите в тъканите цитокини и природата на антигена. TH1 главно секретира интерлевкин 2 и интерферон гама, които активират макрофагите и усилват експресията на HLA класове I и II, като по този начин поддържат имунния цикъл на разпознаване.

Причините за нетипичния HLA дисплей са неясни. Тя може да бъде инициирана или предизвикана от генетични фактори, вирусни инфекции и химични агенти. Асиалогликопротеиновият рецептор и цитохром монооксигеназата P-450 са предложени като задействащи автоантигени.

Физиологично, Т-хелперните клетки 1 и 2 се антагонизират. Регулаторните механизми строго контролират процеса на разпознаване на автоантиген. Техният неуспех увековечава автоимунна атака. Увреждане на чернодробните клетки може да бъде причинено от действието на цитотоксични лимфоцити, които са стимулирани от интерлевкин-2, активиране на комплемента, ангажиране на естествени убийствени лимфоцити чрез автоантитяло, свързано с хепатоцитната повърхност, или реакция на автоантитела с чернодробни специфични антигени, експресирани върху хепатоцитни повърхности.

Хепатоцитите, покрити с автоантитела от пациенти с автоимунен хепатит се елиминират, когато се инкубират с автоложни алогенни лимфоцити. Показано е, че ефекторната клетка е Fc рецептор-положителна мононуклеарна клетка.

Доказателства за автоимунна патогенеза включват следните:

• чернодробни хистопатологични лезии, съставени предимно от цитотоксични Т клетки и плазмени клетки
• циркулиращи автоантитела
• асоцииране с хипергамаглобулинемия и наличие на ревматоиден фактор
• асоцииране с други автоимунни заболявания
• отговор на стероидна и/или имуносупресивна терапия

Автоимунният хепатит може да се прояви като остър или хроничен хепатит или като добре установена цироза, въпреки че в редки случаи той представлява фулминантна чернодробна недостатъчност. Приблизително една трета от пациентите имат симптоми на остър хепатит, характеризиращи се с висока температура, чернодробна чувствителност и жълтеница. Някои пациенти развиват признаци и симптоми на хронично чернодробно заболяване, докато други бързо преминават към остра чернодробна недостатъчност, както е отбелязано с коагулопатия и жълтеница.

Клинична характеристика

Симптомите и резултатите от физическия преглед могат да произтичат от екстрахепатални заболявания, свързани с автоимунен хепатит. Честите симптоми включват следното:

• умора
• болка в горен десен коремен квадрант
• сърбеж
• анорексия
• миалгия
• диария
• артралгия
• кожни обриви (включително акне)
• оток
• хирзутизъм
• аменорея

Патологични характеристики

Хистологично при автоимунен хепатит обикновено се наблюдават богати на плазмени клетки моноядрени инфилтрати, които включват предимно портални и перипортални области (фигура 1а). Плазмените клетки не са неизменно налице и поради това недостатъчността на плазмените клетки не изключва диагнозата. Интерфейсният хепатит е също ключова диагностична характеристика и обикновено се свързва с балониране и розетиране на перипортални хепатоцити (фигура 1b). Тези промени водят до развитие на перипортална фиброза, първоначално като деликатни нишки на незрял колаген, обгръщащ малки групи от хепатоцити. Впоследствие се образуват по-широки влакнести прегради, свързани с образуването на мостове и възелчета. Прогресията до цироза се появява в 40–80% от случаите. Възпалителната активност често спада, когато се развие цироза, което затруднява разграничаването на крайния стадий на автоимунен хепатит от други причини за цироза.

Различни степени на лобуларна некроинфламаторна активност също често се наблюдават. Те варират от леко петнисто възпаление с образуване на ацидофилно тяло до по-тежки лезии, свързани със сливане или мостова некроза (фигура 1c). Гигантската клетъчна трансформация на хепатоцитите също е често срещано явление - това обикновено се случва в по-малка степен, но в някои случаи е достатъчно екстензивно, за да оправдае термина „гигантско-клетъчен хепатит”. Лобуларните некроинфламаторни промени са по-забележими при пациенти с остро представяне. При пациенти с фулминантна чернодробна недостатъчност има типично големи области на панацинна некроза.

Чернодробната биопсия играе важна роля за установяване на диагнозата. Това се основава както на присъствието на типични признаци, така и на отсъствието на атипични признаци (билиарни аномалии или стеатоза), които биха могли да сочат към алтернативна диагноза. Трябва да се извърши чернодробна биопсия, за да се потвърди диагнозата, освен ако няма основателна причина или противопоказание. Чернодробната биопсия също предоставя ценна информация за тежестта на заболяването, което има значение за подбуждане и наблюдение на реакциите към имуносупресивна терапия. Моделът и тежестта на възпалителната активност по време на представянето са предсказуеми за последваща прогресия до фиброза и цироза. Интерфейсният хепатит обикновено реагира добре на имуносупресията, докато мостовата некроза по-често прогресира до фиброза или цироза. Наличието на цироза по време на представянето също е свързано с неблагоприятна прогноза.