Синдром на Снфилипо

› Въведение

› Какво представлява синдромът на Санфилипо?

› Причини и рискови фактори

› Симптоми

› Усложнения

› Диагноза и изследвания

› Лечение

› Прогноза

Въведение

Синдромът на Санфилипо, известен още и като мукополизахаридоза тип III, представлява рядко срещано генетично заболяване, при което нарушеното разграждане на хепаран сулфат води до постепенно увреждане на нервната система. Първите симптоми обикновено се появяват в ранна детска възраст и включват забавено развитие на речта, поведенчески нарушения, хиперактивност, проблеми със съня. С напредването на болестта настъпва загуба на придобити умения и развитие на тежки неврологични усложнения в резултат от невродегенеративни промени. Ранната диагноза често е затруднена, поради идентично протичане с редица други нарушения в развитието със значително по-висока честота в детска възраст. Лечението се определя строго индивидуално, но често има предимно симптоматичен характер.

Какво представлява синдромът на Санфилипо?

Синдромът на Санфилипо представлява рядко срещано в клиничната практика, наследствено лизозомно заболяване с прогресивен характер, известно още и като мукополизахаридоза III.

Принадлежи към групата заболявания, известни като мукополизахаридози, представляващи аследствени метаболитни увреждания, които се характеризират с нарушено разграждане и съответно натрупване на гликозаминогликани (вид сложни въглехидратни молекули). Гликозаминогликаните обичайно участват в изграждането на съединителната тъкан междуклетъчното вещество и клетъчните мембрани, като посредством лизозомите (вид специфични ензими) непрекъснато се обновяват. При синдром на Санфилипо се наблюдава генетично обусловен дефицит на един от ензимите, участващи в разграждането на специфичния гликозаминогликан хепаран сулфат, имащ ключова роля за нормалното функциониране на нервната система и някои други тъкани. Поради ензимния дефицит хепаран сулфатът не може да се разгради оптимално и съответно настъпва натрупване в лизозомите, което от своя страна нарушава нормалните клетъчни функции и причинява прогресивни увреждания на различни органи и системи, сред които най-съществено се засяга мозъкът.

При синдрома на Санфилипо водещи в клиничната картина са неврологичните увреждания, нарушенията в когнитивните функции и поведението. Състоянието обикновено се открива в ранна детска възраст в резултат от наблюдавани промени в речевото развитие, поведението, загуба на вече придобити умения. В хода на своята прогресия може да причини тежки двигателни увреждания, невъзможност за самостоятелно придвижване и обслужване, затруднено преглъщане.

Състоянието има ниска честота, която варира между отделните географски региони и се изчислява средно на по-малко от един от четири случая на всеки 100 000 живородени деца.

Причини и рискови фактори

Етиологията при синдрома на Санфилипо включва генетични промени в определени гени, които кодират ензимите, участващи при разграждането на хепаран сулфат. Мутациите могат да причинят намалена до липсваща активност на съответния лизозомен ензим което води до натрупване на хепаран сулфат в клетките, промени в тяхната структура и функции.

Според специфичния ензимен дефицит и засегнатия ген се различават четири основни подтипа на болестта, а именно:

• синдром на Санфилипо тип А: обикновено се отличава с тежко протичане, бърза прогресия и лоша прогноза. Причинява се от патогенни варианти в гена SGSH, който кодира ензима хепаран-N-сулфатаза (сулфамидаза). Ензимният дефицит нарушава един от етапите на разграждането на хепаран сулфат
• синдром на Санфилипо тип B: характерна е широка клинична вариабилност и големи разлики в тежестта и прогресията на състоянието. Дължи се на изменения в гена NAGLU, кодиращ ензима алфа-N-ацетилглюкозаминидаза
• синдром на Санфилипо тип C: възниква вследствие на патогенни варианти в гена HGSNAT, който кодира ензима хепаран-алфа-глюкозаминид-N-ацетилтрансфераза и също показва голямо клинично разнообразие и големи разлики в тежестта на протичане и прогресията на уврежданията
• синдром на Санфилипо тип D: причинява се от изменения в гена GNS, кодиращ ензима N-ацетилглюкозамин-6-сулфатаза и представлява най-рядко описваната форма на заболяването

Независимо от разликите в засегнатите гени, всичко форми споделят един общ патогенетичен механизъм, а именно нарушено лизозомно разграждане на хепаран сулфат и неговото последващо вътреклетъчно натрупване. Невроните са сред най-уязвимите структури, като продължителното натрупване на субстанциите води до увреждания в клетъчната сигнализация, дисфункционални промени и постепенно настъпване на невродегенерация.

Унаследяването на синдром на Санфилипо е автозомно-рецесивно, като за предаване на болестта е необходимо и двамата родители да са засегнати и да предадат по един патогенен вариант на съответния ген.

Сред основните фактори, които увеличават вероятността от развитие на синдром на Санфилипо, се включват положителна фамилна анамнеза и наличие на дете или близък родственик с болестта, носителство на патогенни варианти от страна на двамата родители, близкородствени бракове.

Симптоми

При синдрома на Санфилипо се наблюдава постепенно разгръщане на клиничната картина, като доминират когнитивни, поведенчески и неврологични прояви. Клиничната картина може да бъде изключително разнообразна и показва големи вариации при отделните пациенти като зависи до голяма степен от конкретната мутация, наличието на остатъчна ензимна активност и редица индивидуални особености от страна на засегнатите пациенти.

В периода на новороденото засегнатите деца не показват характерни външни изменения, поради което състоянието рядко се открива в първите години от живота.

Най-често първите клинични признаци се регистрират между две и шест години, често са неспецифични първоначално и могат да наподобяват редица други нарушения в развитието, наблюдавани с по-висока честота сред детската популация.

Сред най-характерните ранни прояви на синдром на Санфилипо се включват:

• забавено развитие на речта: изключително типична проява на състоянието е забавеното проговаряне, използване на ограничен брой думи, затруднения при формиране на изречения, трудности при разбирането на речта. В някои случаи е възможно при първоначално видимо нормално развитие на настъпи застой с последваща загуба на речевите умения
• забавено психомоторно развитие: често са налице проблеми с фината моторика, координацията, самообслужването, възможни са затруднения в обучението, трудно усвояване на нова информация, затруднено социално взаимодействие
• нарушения в поведението: характерни за синдрома на Санфилипо са импулсивно поведение, хиперактивност с повишена двигателна активност, трудности при опит за задържане на вниманието. Възможни са склонност към агресивно поведение, прекомерна раздразнителност, социална изолация
• нарушения на съня: различните по вид нарушения на съня, като например трудно заспиване, често събуждане, нарушения в циркадния ритъм и други, се срещат често при пациентите със синдром на Санфилипо
• други ранни прояви: възможни са чести и рецидивиращи инфекции на дихателните пътища (ринит, отит, синузит увеличени сливици), различни стомашно-чревни нарушения, като например хронична диария, нарушения в перисталтиката, неспецифични оплаквания, които нямат връзка с приема на храни и лекарства

При прогресията на синдрома се наблюдава задълбочаване на нарушенията, загуба на вече придобити умения и нужда от постоянна външна помощ за ежедневното обслужване. Сред най-типичните прояви се включват постепенно влошаване на вниманието, паметта, способността за придобиване на нови умения, намаляване на речниковия запас и затруднено общуване, нестабилна походка и чести падания, трудности при извършване на определени целенасочени движения промени в мускулния тонус, скованост и спастичност, затруднено хранене поради нарушено преглъщане. Възможни са и епилептични пристъпи.

Типична за синдрома на Санфилипо е комбинацията от поведенчески промени, забавено развитие и загуба на придобити умения.

Усложнения

Синдромът на Санфилипо се отличава с прогресивен ход и развитие на дегенеративни, тежки и необратими неврологични усложнения, които се развиват постепенно.

Сред най-характерните усложнения на състоянието се включват:

• когнитивна регресия: настъпва прогресивно когнитивно увреждане със задълбочаване на нарушенията на паметта, комуникацията, способността за придобиване на нови умения, като при най-тежките форми настъпва значителен интелектуален спад и загуба на много от придобитите вече умения
• тежки двигателни нарушения: в хода на прогресията при синдром на Санфилипо често настъпват изразена мускулна слабост, дистония, спастичност, нарушения в координацията, походката и стойката, като при значително авансиралите форми е възможно пълно обездвижване
• епилепсия: при някои пациенти е наблюдават рецидивиращи епилептични пристъпи, гърчове и допълнително влошаване на качеството на живот
• дихателни усложнения: възможни са разнородни дихателни нарушения, включително развитие на тежка обструктивна апнея, рецидивиращи дихателни инфекции, аспирационна пневмония, дихателна недостатъчност
• нарушения в храненето: при много от пациентите се развива дисфагия (затруднено преглъщане на храна и течности), което от своя страна може да доведе до малнутриция, дехидратация, аспирация, прогресивна загуба на телесно тегло, тежки дефицити на витамини и минерали
• скелетни аномалии: продължителното обездвижване и нарушения мускулен тонус могат да причинят ставни изменения, деформации, гръбначно изкривяване, патологични фрактури и други
• сетивни нарушения: при някои пациенти се описва прогресивно увреждане на слуха и зрението, които могат да причинят трайна загуба на зрение и слух и допълнително влошаване на качеството на живот
• други усложнения: възможни са сърдечно-съдови увреждания, като клапни нарушения, кардиомиопатия, нарушение на сърдечния ритъм, сърдечна недостатъчност. Изключително чести са психо-емоционалните и социални последици, съпътстващи синдрома на Санфилипо, които изискват оказване на необходимата подкрепа и терапия

Сред най-сериозните усложнения при синдром на Санфилипо, които са причина за намалената продължителност на живот на засегнатите пациенти, се включват прогресивната невродегенерация, дихателните усложнения и нарушенията в преглъщането.

Диагноза и изследвания

Ранното поставяне на диагнозата при синдром на Санфилипо често е предизвикателство, тъй като състоянието наподобява редица други, значително по-чести нарушения в развитието, характерни за детската възраст. При много от засегнатите деца диагнозата се постоява едва при настъпване на когнитивна регресия и загуба на някои от вече придобитите умения.

За поставяне на диагнозата съществено значение имат следните методи и подходи:

• разпит и преглед: необходим е подробен разпит и обстойна оценка на физическото и неврно-психичното развитие на детето, с фокус към нарушения на речта и комуникацията, нарушения в поведението и съня, загуба на придобити вече умения, промени в походката и координацията, чести инфекции на горния респираторен тракт. Важно значение имат и данните от фамилната анамнеза и наличието на близък роднина със синдром на Санфилипо. Клиничният преглед е с фокус върху неврно-мускулните промени, ставна скованост, обстоен неврологичен статус
• изследване на урината: при съмнения за синдром на Санфилипо едно от първите изследвания включва проследяване нивата на гликозаминогликани в урината. При засегнатите се установява увеличено отделяне на хепаран сулфат. Нормалните стойности не изключват диагнозата, тъй като при по-леките форми възможно резултатите от изследването да бъдат напълно нормални
• изследване на ензимна активност: за биохимично потвърждение на диагнозата е необходимо определяне акивността на специфичните лизозомни ензими, което се осъществява в специализирани лаборатории чрез анализ на левкоцити от периферна кръв. При значително намалена или напълно липсваща активност на съответните ензим може да бъде поставена конкретна, специфична диагноза и тип на увреждането
• генетичен анализ: за окончателно уточняване на диагнозата ключово значение има молекулярно-генетичният анализ определяне на конкретния генетичен подтип и мутации Генетичното изследване позволява още и установяване на носителство при родителите, оценка на риск при последваща бременност, възможност за включване в клинични изпитвания, насочени към лечение на конкретните генетични подтипове
• образни изследвания: за обстойна оценка на тепента на органните поражения се назначават подходящи образни и инструментални изследвания, включително ехография на коремни органи, електроенцефалография, ехокардиография, електрокардиография, полисомнография, изследвания за оценка на слуха и зрението, при нужда и компютърна томография или ядрено-магнитен резонанс

Диференциалната диагноза е относително широка и налага разграничаване от други видове мукополизахаридози, лизозомни болести на натрупването, евродегенеративни и неврометаболитни заболявания, аутизъм, синдром на хиперактивност и други.

Лечение

Лечението при синдром на Санфилипо е насочено към забавяне на прогресията на болестта, облекчаване на симптомите и подобряване на качеството на живот. Терапевтичният подход зависи от възрастта на пациента, генетичния подтип и тежестта на неврологичните увреждания.

През последните години се наблюдава значителен напредък в разработването на нови терапевтични възможности, като особено перспективна е генната терапия, чиято цел е да възстанови производството на липсващия ензим и да ограничи натрупването на хепаран сулфат в клетките.

Важна част от грижите е симптоматичното лечение, което се съобразява с конкретните прояви на заболяването. При изразена хиперактивност, раздразнителност и поведенчески нарушения могат да се назначат подходящи лекарства след консултация със специалист. Нарушенията на съня се повлияват чрез изграждане на постоянен режим, създаване на спокойна среда и при необходимост медикаментозна терапия. При поява на епилептични пристъпи се прилагат антиепилептични лекарства.

Физиотерапията и рехабилитацията имат важно значение за поддържане на двигателните способности, мускулната сила и ставната подвижност. Логопедичната терапия може да подпомогне комуникацията, особено в ранните стадии на заболяването. С напредването му често се налага използването на помощни средства за придвижване и адаптиране на ежедневните дейности към възможностите на детето.

Особено внимание се отделя на храненето и дихателната функция. При затруднено преглъщане може да се наложи промяна в консистенцията на храната, а при тежки нарушения се обсъждат алтернативни начини за хранене. Респираторните инфекции, сънната апнея и останалите усложнения изискват своевременно лечение и редовно проследяване.

Макар възможностите за лечение все още да са ограничени, ранното диагностициране, подходящата медицинска грижа и редовната рехабилитация могат да подпомогнат за по-добро овладяване на симптомите, предотвратяване на част от усложненията и запазване на качеството на живот за възможно най-дълъг период.

Прогноза

Прогнозата при синдрома на Санфилипо зависи от генетичния подтип, тежестта на симптомите и скоростта на прогресия на болестта. При някои форми прогресията е значително по-бавна, докато при други тежки усложнения настъпват още в ранна възраст и се асоциират със значително съкратена продължителност на живота.

Изображения: magnific.com